Les inhibiteurs de PCSK9 sont-ils les nouveaux médicaments «miracles» contre le cholestérol?
Les médicaments inhibiteurs de PCSK9 pourraient en effet constituer une avancée majeure dans la réduction du cholestérol. Cependant, leur sécurité et leur efficacité à long terme ne sont pas encore pleinement établies. Cela, et leur coût très élevé, laisse la plupart des médecins encore incertain de leur place dans la médecine clinique.
Comment fonctionnent les inhibiteurs de PCSK9?
Ces médicaments inhibent le régulateur du cholestérol appelé "proprotéine convertase subtilisine / kexine 9" (PCSK9) dans le foie. La surface des cellules hépatiques contient des récepteurs LDL, qui lient les particules de LDL en circulation (qui contiennent du cholestérol LDL) et les éliminent du sang. Les particules LDL et les récepteurs LDL sont ensuite déplacés vers les cellules du foie, où les particules LDL sont séparées. Les récepteurs LDL retournent ensuite à la surface des cellules du foie, où ils peuvent «piéger» plus de particules de LDL..PCSK9 est une protéine régulatrice qui se lie également aux récepteurs des LDL. Les récepteurs LDL liés par PCSK9 ne sont pas recyclés à la surface de la cellule, mais sont décomposés à l'intérieur de la cellule. Par conséquent, PCSK9 limite la capacité du foie à éliminer le cholestérol LDL de la circulation sanguine. En inhibant PCSK9, ces nouveaux médicaments améliorent efficacement la capacité du foie à éliminer le cholestérol LDL et réduisent les taux sanguins de LDL..
Lorsqu'un inhibiteur de la PCSK9 est ajouté à un traitement à base de statines à haute dose, les taux de cholestérol LDL sont systématiquement entraînés en dessous de 50 mg / dL et souvent jusqu'à 25 mg / dL ou moins..
Les inhibiteurs de PCSK9
Lorsque la protéine régulatrice PCSK9 a été découverte au début des années 2000, les scientifiques ont immédiatement reconnu que son inhibition devrait entraîner une réduction substantielle du taux de cholestérol LDL. Les sociétés pharmaceutiques se sont immédiatement lancées dans la course au développement d'inhibiteurs de la PCSK9.De manière remarquable, deux de ces médicaments ont déjà été développés et testés dans des essais cliniques: evolucumab (Repatha, développé par Amgen) et alirocumab (Praluent, développé par Sanofi et Regeneron). Ces deux médicaments sont des anticorps monoclonaux, conçus pour avoir un effet uniquement sur PCSK9 et (théoriquement, au moins) nulle part ailleurs. Ils sont tous deux administrés par injection sous-cutanée (comme l’insulinothérapie) et sont administrés une ou deux fois par mois..
Essais cliniques avec les inhibiteurs de PCSK9
Les premiers essais cliniques ont été menés avec evolucumab (les essais OSLER) et avec alirocumab (les essais ODYSSEY), conçus pour évaluer l'innocuité et la tolérance de ces nouveaux médicaments..Au cours de ces essais, plus de 4500 patients dont le taux de cholestérol s’était révélé difficile à traiter ont reçu l’un ou l’autre de ces médicaments. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit un inhibiteur de la PCSK9 avec un médicament à base de statine, soit un médicament à base de statine seul. Notez que aucun patient n'a été traité uniquement avec l'inhibiteur de PCSK9. Tous les participants à l'étude ont reçu des statines.
Les résultats dans tous ces essais étaient similaires: le cholestérol LDL était réduit d'environ 60% chez les patients recevant un inhibiteur de la PCSK9, par rapport aux groupes témoins traités avec une statine seule. Ces premiers essais n'étaient pas spécifiquement conçus pour mesurer les améliorations des résultats cardiovasculaires, mais les résultats observés chez des personnes randomisées pour recevoir un inhibiteur de la PCSK9 semblaient prometteurs..
À la fin de 2016, l'étude GLAGOV a montré que, sur 968 personnes atteintes de coronaropathie randomisées sous traitement avec de l'évolocumab associé à une statine ou une statine seule, les patients sous évolocumab ont connu (en moyenne) une réduction de 1% du volume. de leurs plaques athérosclérotiques, un résultat assez favorable.
Le premier essai majeur conçu pour évaluer les résultats cliniques d'un inhibiteur de PCSK9, l'essai FOURIER, a été publié au début de 2017. Cette vaste étude a inclus plus de 27 000 personnes atteintes de coronaropathie et les a randomisées pour recevoir évolocumab plus une statine versus statine seule. Après un suivi moyen de 22 mois, les résultats cliniques dans le groupe evolocumab ont été considérablement améliorés d'un point de vue statistique, bien que dans une mesure modeste. Plus précisément, le risque de crise cardiaque a été réduit de 1,5%, le risque d'avoir besoin d'un traitement médical invasif également de 1,5% et le risque d'accident vasculaire cérébral de 0,4%. L'incidence de la mort n'a pas été réduite de manière significative. Bien qu'il soit probable que l'ampleur du bénéfice clinique s'améliorera avec des temps de suivi plus longs, documenter avec certitude que tel sera le cas prendra encore quelques années..
Effets secondaires avec les inhibiteurs de PCSK9
Dans les études cliniques portant sur les inhibiteurs de la PCSK9, une majorité de patients présentaient au moins certains effets indésirables - principalement des réactions cutanées au site d'injection, mais les effets indésirables incluaient également des douleurs musculaires (similaires aux effets secondaires musculaires des statines) et des problèmes neurocognitifs (en particulier l'amnésie). et altération de la mémoire). Dans les études initiales, ce dernier effet secondaire a été observé chez environ 1% des patients randomisés pour recevoir un inhibiteur de la PCSK9..L'incidence des problèmes cognitifs, bien que faible, a soulevé certains avertissements. Dans une sous-étude de l'essai FOURIER, il n'y avait pas de différence significative dans la fonction cognitive entre les personnes recevant evolocumab plus une statine, par rapport aux personnes recevant une statine seule. Cependant, la question reste posée de savoir si le fait de maintenir les niveaux de cholestérol à des niveaux très bas pendant une longue période peut augmenter le risque de déclin cognitif, quels que soient les médicaments utilisés à cette fin. Encore une fois, un suivi à plus long terme est nécessaire pour mieux comprendre cette question importante..
Inhibiteurs de PCSK9 en perspective
Les inhibiteurs de la PCSK9 pourraient en effet constituer une avancée majeure dans le traitement du cholestérol et dans la réduction du risque cardiovasculaire. Cependant, malgré tout l’enthousiasme exprimé par de nombreux cardiologues, nous devons garder les choses en perspective pour le moment..Premier, Bien que les résultats cardiovasculaires de ces nouveaux médicaments semblent être significativement améliorés (dans les études à relativement court terme), l’ampleur de l’amélioration jusqu’à présent n’est pas très grande. Un suivi à plus long terme sera nécessaire pour vraiment déterminer les bénéfices de ces médicaments et, en particulier, s’ils apporteront un bénéfice sur le plan de la mortalité à long terme..
Seconde, Comme tous les «médicaments de synthèse» modernes (médicaments conçus sur mesure pour une cible moléculaire spécifique), les inhibiteurs de la PCSK9 sont extrêmement coûteux. Leur utilisation, du moins dans les premières années, sera presque certainement limitée aux personnes présentant un risque très élevé et dont le risque ne peut pas être considérablement réduit avec les statines, telles que les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale..
Troisième, bien que l'on parle de ces médicaments comme substituts du traitement par les statines, il convient de noter que les essais cliniques réalisés à ce jour les ont utilisés en plus de statines, et non au lieu de statines. Donc, nous n'avons en réalité aucune donnée clinique pour nous dire si elles pourraient s'avérer des substituts viables aux statines.
Quatrième, Bien que le profil d'innocuité des médicaments PCSK9 semble prometteur jusqu'à présent, des questions restent en suspens. en particulier sur la question de savoir si le fait de conduire le cholestérol à des niveaux ultra-bas pendant une longue période peut se révéler au moins partiellement contre-productif, notamment en ce qui concerne la fonction cognitive.
