Anacetrapib pour augmenter le HDL - Nouvel espoir pour les inhibiteurs de la CETP?
L'annonce a été une grande surprise pour la plupart des cardiologues.
Pourquoi une surprise?
L’anacétrapib est un inhibiteur de la protéine de transfert d’esters du cholestérol (CETP), une classe de médicaments spécifiquement conçus pour augmenter considérablement les taux sanguins de cholestérol HDL. Les taux élevés de cholestérol HDL étant associés depuis longtemps à la réduction du risque cardiovasculaire, les experts ont longtemps pensé que les médicaments inhibiteurs de la CETP seraient extrêmement bénéfiques pour les personnes présentant un risque cardiovasculaire élevé..En conséquence, depuis les années 1990, diverses sociétés pharmaceutiques ont dépensé des milliards de dollars pour développer et tester plusieurs inhibiteurs de la CETP. Les experts cardiovasculaires et les investisseurs ont été presque unanimes à penser qu’au moins quelques inhibiteurs de la CETP deviendraient des blockbusters..
Ce n'est pas ce qui s'est passé. En fait, plusieurs années avant l'annonce de Merck en 2017, les inhibiteurs de la CETP étaient désormais universellement considérés comme l'un des «coûts les plus coûteux» de l'histoire pharmaceutique..
Même avec la déclaration préliminaire de succès de Merck avec l'anacétrapib, de nombreux experts restent sceptiques sur le fait que les inhibiteurs de la CETP en général, ou l'anacétrapib en particulier, auront un impact très positif sur la vie des gens ou sur les bénéfices de toute société pharmaceutique..
Une brève histoire des inhibiteurs de la CETP
L'inhibition de l'enzyme CETP est devenue une cible attrayante pour les fabricants de médicaments dans les années 1990, lorsque l'on a appris que les rongeurs dépourvus de CETP présentaient des taux élevés de HDL et une résistance à l'athérosclérose..Peu de temps après (une fois que les chercheurs ont commencé à les rechercher), plusieurs personnes présentant des mutations dans leur gène CETP se sont avérées être associées à des taux élevés de HDL et à un risque considérablement réduit de maladie coronarienne..
L'implication était évidente: il suffit de concevoir des médicaments qui inhibent le CETP, ce qui augmentera les niveaux de HDL et réduira ainsi les maladies cardiovasculaires. Avec beaucoup d’efforts et à grands frais, plusieurs sociétés pharmaceutiques ont lancé de grands programmes dans ce but. Et vers le milieu des années 2000, des essais cliniques portant sur plusieurs inhibiteurs de la CETP prometteurs ont été lancés, en grande pompe et en comptant avec enthousiasme le comptage des poulets pré-éclos..
La surprise était donc réelle lorsque, pendant plus de dix ans, les résultats des essais cliniques sur les inhibiteurs de la CETP ont été (pour le moins) décevants..
Le premier médicament à avoir échoué a été le torcetrapib (Pfizer) en 2006. Dans l'essai ILLUMINATE, des patients appartenant à une population à haut risque ont été randomisés pour recevoir soit du torcetrapib, soit un placebo (avec une statine). L'inhibiteur de la CETP semblait faire ce que tout le monde le souhaitait: les taux de HDL avaient augmenté de 72% chez les patients recevant le torcétrapib, et une diminution de 24% du cholestérol LDL - une réduction importante des événements cardiovasculaires était donc attendue..
Cependant, l'inverse s'est produit. À la fin de l'étude, les patients randomisés pour le torcetrapib avaient en réalité 25% augmenter cardiovasculaires et une augmentation de 58% du nombre de décès. Pfizer a rapidement abandonné le torcetrapib.
Les experts ont exprimé leur grande surprise face à ce résultat négatif. La surprise a tourné à la démission au cours des années suivantes, d'autres inhibiteurs de la CETP en cours de développement n'ayant pas non plus amélioré les résultats, malgré une très forte augmentation du cholestérol HDL.
En 2012, Hoffman-La Roche a arrêté le développement de son inhibiteur de la CETP, le dalcétrapib, lorsqu'une analyse intermédiaire de leur grand essai clinique n'a montré aucun bénéfice clinique..
Et en 2015, Eli Lilly a arrêté le développement d’evacetrapib pour la même raison..
En 2015, presque tout le monde pensait que la poursuite des inhibiteurs de la CETP était devenue une impasse. En effet, Merck envisageait d’arrêter leur procès REVEAL avec anacetrapib à ce moment-là, mais a finalement décidé de continuer..
Au moment de l'annonce faite par Merck en juin 2017, c'était le succès apparent d'un inhibiteur du CETP, et non son échec, qui s'était avéré être la surprise.
De toute façon, personne ne devrait vraiment être surpris
Si nous examinions de près ce que l'on sait sur les lipoprotéines HDL et le CETP, les résultats «surprenants» observés avec les différents inhibiteurs de la CETP ne seraient pas si surprenants..Il s'avère que les actions de l'enzyme CETP sont très complexes et qu'il a divers effets sur le cholestérol HDL, mais également sur le cholestérol LDL, ainsi que sur d'autres aspects du métabolisme des lipides. En raison de cette complexité, il est vraiment impossible de prédire à l'avance quel sera l'effet d'une réduction de l'enzyme CETP sur les résultats cliniques. La littérature de recherche fournit en fait beaucoup de preuves que l'inhibition de la CETP pourrait aggraver les choses dans certaines circonstances.
Par exemple, alors que (comme nous l'avons noté) certaines personnes présentant une réduction génétique de l'activité du CETP ont des taux de HDL élevés et un risque réduit de maladies cardiovasculaires, il s'avère que d'autres personnes présentant un type de réduction génétique différent du CETP ont des taux de HDL élevés mais un augmenté risque de maladie cardiaque. Il semble que l'enzyme CETP puisse parfois favoriser, et parfois protéger, l'athérosclérose accélérée, en fonction du profil génétique d'une personne, de son état métabolique et probablement d'autres facteurs..
Pour illustrer ce point, les chercheurs semblent avoir identifié un sous-groupe de personnes de l'essai ILLUMINATE présentant un certain profil génétique, chez qui le torcétrapib réduisait le risque cardiovasculaire (malgré le fait que ce médicament ait aggravé les résultats dans l'ensemble de la population). Peut-être que l'utilisation réussie d'inhibiteurs de la CETP nécessitera une sélection minutieuse des patients, à l'aide d'un profilage génétique et / ou métabolique.
Le fait est que le succès ou l'échec de l'inhibition de la CETP est complexe et multifactoriel, et quiconque se déclarant «surpris» par les résultats cliniques de l'un de ces médicaments ne comprend probablement pas à quel point ce problème s'avère compliqué..
Anacetrapib sera-t-il une grosse affaire?
Dans l’étude REVEAL, plus de 30 000 personnes atteintes de maladie vasculaire athéroscléreuse ont été randomisées pour recevoir soit l’anacétrapib plus l’atorvastatine à forte dose, soit l’atoravstatine seule. Après quatre ans, il y avait une réduction de 9% du risque cardiovasculaire chez les patients recevant l'anacétrapib. Le résultat mesuré dans l'étude REVEAL était un composite de décès par CAD, de crise cardiaque et d'un besoin de revascularisation de l'artère coronaire (c'est-à-dire un pontage et / ou une endoprothèse vasculaire). Il n'y a pas eu de réduction de la mortalité globale, cependant.Dans un communiqué de presse, Merck a indiqué qu'elle «envisagerait de déposer ou non» pour approbation du médicament auprès de la FDA. Cette réticence apparente est inhabituelle pour un communiqué de presse d’une société pharmaceutique annonçant la réussite d’un essai clinique. Il est probable que nous reconnaissions tacitement que l'ampleur des bienfaits de l'anacétrapib apparaît quelque peu marginale, du moins par rapport aux risques inconnus d'un traitement au long cours par ce médicament..
L'anacétrapib est stocké pendant de longues périodes dans les cellules adipeuses et reste donc longtemps dans le corps. Cela pourrait se révéler être une préoccupation majeure si, par exemple, une toxicité rare mais grave est finalement découverte. C’est un facteur que l’entreprise devra «prendre en compte» au moment de décider si elle souhaite aller de l’avant.
Il semble donc douteux que Merck s’attende à de grandes choses avec ce médicament, et il semble particulièrement improbable que l’anacétrapib devienne enfin l’inhibiteur de la CETP à la mode que tout le monde s’attendait autrefois..
À l'heure actuelle, il semble plus probable que l'anacétrapib devienne un agent de niche dans la gestion du risque cardiovasculaire..
Un mot de Verywell
L'annonce par Merck du succès de son essai clinique avec l'inhibiteur de la CETP, l'anacétrapib, tout en étant encourageante, doit être considérée avec circonspection à ce stade..Compte tenu des antécédents décevants d'autres inhibiteurs de la CETP, de certaines des particularités de ce médicament et du fait que Merck lui-même semble indécis au sujet de ce médicament, nous ne devrions pas être trop excités à propos de l'anacétrapib en tant que nouveau moyen important de réduire le risque cardiovasculaire..
