Familles prédisposées au cancer Le syndrome de Li-Fraumeni
Le syndrome a été découvert pour la première fois dans plusieurs familles ayant développé une grande variété de cancers, en particulier de sarcomes, au début de la vie. De plus, les membres de la famille semblaient être plus susceptibles de développer plusieurs types de cancer au cours de leur vie. Frederick Li et Joseph Fraumeni, Jr., étaient des médecins qui ont rendu compte de ces résultats pour la première fois en 1969, et c'est ainsi que LFS a reçu son nom..
Pourquoi le risque plus élevé de cancers?
Les personnes atteintes du syndrome de Li-Fraumeni ont un risque plus élevé de cancer car elles ont hérité de ce que l'on appelle une mutation de la lignée germinale d'un gène important appelé TP53..Une mutation de la lignée germinale est un changement génétique qui s'est produit dans la lignée germinale du parent de l'individu affecté. En d'autres termes, une mutation se produit initialement dans les cellules des ovaires ou des testicules qui donnent naissance à l'ovule et au sperme. Les mutations dans ces cellules sont les seuls types de mutations qui peuvent être transmises directement à la progéniture au moment de la conception, lorsque l'ovule et le sperme se rencontrent pour former un zygote. Ainsi, les mutations germinales affecteront toutes les cellules du corps de la nouvelle progéniture; en revanche, les mutations somatiques se développent quelque part chez un individu à un moment donné après conception, ou beaucoup, beaucoup plus tard, et ils affectent un nombre variable de cellules dans le corps.
Les principales mutations germinales dans les familles atteintes de LFS sont celles qui affectent la fonction du gène TP53. Dans le monde de la recherche sur le cancer, le gène TP53 est si important qu'il a été qualifié de «gardien du génome».
TP53 C’est un gène suppresseur de tumeur, c’est-à-dire un gène qui protège une cellule d’une étape sur la voie du cancer. Lorsque ce gène subit une mutation telle qu'il ne fonctionne pas comme prévu ou que sa fonction est grandement réduite, la cellule peut évoluer en cancer, souvent en association avec d'autres modifications génétiques. Test de TP53 Les mutations germinales ont été développées pour la première fois en 1990, lorsque le lien entre p53 et LFS a été confirmé. Depuis lors, près de 250 mutations à travers le monde TP53 gène ont été détectés.
Une mutation dans un autre gène, hCHK2, a également été associée à LFS, mais son importance n’est pas claire. Le gène hCHK2 est un gène suppresseur de tumeur activé en réponse aux dommages causés à l'ADN. Seule un petit nombre de familles sont porteuses de cette mutation, et le nombre de tumeurs malignes est similaire à celui des personnes atteintes de la mutation TP53..
Quelle est la hauteur du risque?
On a estimé qu'en général, une personne atteinte de l'EPA a 50% de chances de développer un cancer à 40 ans et jusqu'à 90% à 60 ans. Si vous avez l'EFT, votre risque individuel dépend en partie de: que vous soyez un homme ou une femme, les femmes présentant généralement un risque plus élevé que les hommes.Si vous examinez le risque de cancer au cours de la vie chez les hommes et les femmes atteints d’EPA à 50 ans, le risque de développer un cancer se décompose comme suit: 93% pour les femmes et 68% pour les hommes. Si elles développent un cancer, les femmes ont également tendance à le développer à un âge plus précoce: 29 ans en moyenne, contre 40 ans chez les hommes..
Le risque plus élevé chez les femmes est principalement dû au cancer du sein précoce, selon l'étude de Mai et de ses collègues. Ces chercheurs ont également découvert que, parmi les femmes testées positives pour les mutations TP53, le cancer du sein était de loin le cancer le plus courant. L’incidence cumulative du cancer du sein était d’environ 85% à l’âge de 60 ans. Dans la même étude, le risque de cancer du sein a augmenté de façon significative au cours de la vingtaine, confirmant que le dépistage du cancer du sein à partir de 20 ans est une bonne pratique chez les femmes atteintes de LFS..
Ce niveau de risque de mutations TP53 est comparable à celui observé chez les femmes atteintes de mutations germinales dans BRCA1 et BRCA2. Ces gènes ont pris de l'importance avec les reportages populaires sur les tests génétiques de mutations BRCA1 / 2 et les mastectomies préventives (par des célébrités telles qu'Angelina Jolie).
Quels sont les cancers de base impliqués?
Tout cancer peut se développer chez tout individu à tout moment. Cependant, on sait que les personnes atteintes de l'EPA ont des diagnostics de cancer précoces et présentent un risque élevé au cours de la vie de plusieurs types de cancer «essentiels», notamment:- Ostéosarcome-le type de cancer le plus courant qui commence dans les os
- Sarcomes des tissus mous-un type de cancer qui se développe à partir de certains tissus, comme la graisse, les muscles, les nerfs, les tissus fibreux, les vaisseaux sanguins ou les tissus cutanés profonds
- Cancer du sein précoce
- Tumeurs cérébrales
- Leucémie-un cancer des cellules hématopoïétiques
- Carcinome corticosurrénalien-un cancer du cortex surrénalien, qui est la couche externe des glandes surrénales. Les glandes surrénales se situent au-dessus des reins et jouent un rôle important dans diverses fonctions hormonales..
Alors que plus de familles avec des mutations génétiques typiques de l'EPA ont été identifiées, beaucoup plus de cancers ont été impliqués.
Le spectre du cancer de l'EPA s'est étendu pour inclure les cancers du mélanome, du poumon, du tractus gastro-intestinal, de la thyroïde, de l'ovaire et autres.
Selon les évaluations traditionnelles, le risque de développer un sarcome des tissus mous et un cancer du cerveau semble être le plus élevé pendant l'enfance, alors que le risque d'ostéosarcome peut être le plus élevé pendant l'adolescence, et le risque de cancer du sein chez la femme augmente de manière significative vers l'âge de 20 ans et continue jusqu'à un âge avancé. l'âge adulte. Ces statistiques sont toutefois susceptibles d’être modifiées, car les pratiques de test des gènes de prédisposition au cancer ont évolué..
Comment définit-on le syndrome de Li-Fraumeni?
Il existe différents critères et définitions pour ce syndrome. Certains sont plus inclusifs que d'autres. L'EFS classique est la définition la plus restrictive, car elle nécessite un diagnostic de sarcome avant l'âge de 45 ans, tandis que les définitions ultérieures telles que les critères de Chompret ont tenté de prendre en compte l'évolution des connaissances scientifiques sur les types de tumeurs et sur l'âge au moment du diagnostic..Critères classiques de l'EPA:
- On vous diagnostique un sarcome (un type de cancer incluant des cellules d'origine musculaire / squelettique / articulaire / adipeuse) avant l'âge de 45 ans. et
- Un parent au premier degré (parent, frère ou sœur ou enfant) atteint d'un cancer diagnostiqué avant l'âge de 45 ans et
- Un autre parent au premier ou au deuxième degré (y compris les tantes, les oncles et plus) avec tout cancer diagnostiqué avant l'âge de 45 ans ou un sarcome diagnostiqué à n'importe quel âge.
- Les critères de la LFL définissent un réseau plus large pour inclure d'autres types de cancer et inclure certains membres de la famille diagnostiqués après l'âge de 45 ans. Deux définitions différentes sont utilisées:
- Définition du bouleau: On vous diagnostique un cancer, un sarcome, une tumeur au cerveau ou un carcinome corticosurrénal chez l'enfant, diagnostiqué avant l'âge de 45 ans. et un parent au premier ou au deuxième degré atteint d'un cancer typique de Li-Fraumeni (sarcome, cancer du sein, tumeur au cerveau, carcinome corticosurrénalien ou leucémie) à n'importe quel âge et un parent au premier ou au deuxième degré atteint d'un cancer avant l'âge de 60 ans.
- Définition de l'anguille: vous avez deux parents au premier ou au deuxième degré atteints de tumeurs malignes liées à Li-Fraumeni (sarcome, cancer du sein, tumeur au cerveau, leucémie, tumeur corticosurrénalienne, mélanome, cancer de la prostate et cancer du pancréas).
- Vous avez une tumeur appartenant au spectre tumoral Li-Fraumeni (sarcome des tissus mous, ostéosarcome, cancer du sein avant la ménopause, tumeur au cerveau, carcinome corticosurrénalien, leucémie ou cancer broncho-alvéolaire du poumon) avant l'âge de 46 ans et au moins un parent au premier ou au deuxième degré atteint d'une tumeur de Li-Fraumeni (sauf cancer du sein, si vous avez un cancer du sein) avant l'âge de 56 ans ou avec plusieurs tumeurs ou
- Vous avez plusieurs tumeurs (sauf plusieurs tumeurs du sein), dont 2 appartiennent au spectre des tumeurs Li-Fraumeni et la première est survenue avant l'âge de 46 ans ou
- On vous diagnostique un carcinome corticosurrénalien ou une tumeur du plexus choroïde, quels que soient les antécédents familiaux.
Gestion des cancers
Si une personne atteinte de l'EFS développe un cancer, un traitement anticancéreux systématique est recommandé, à l'exception du cancer du sein, dans lequel la mastectomie plutôt que la tumorectomie est recommandée afin de réduire les risques d'un second cancer du sein et d'éviter la radiothérapie..Les personnes atteintes de l'EPA sont invitées à éviter la radiothérapie autant que possible afin de limiter le risque de malignités secondaires induites par les radiations. Cependant, lorsque le rayonnement est jugé médicalement nécessaire pour améliorer les chances de survie d'une tumeur maligne donnée, il peut être utilisé à la discrétion du médecin traitant et du patient..
Dépistage et surveillance
Un appel croissant d'experts à former un consensus sur la manière dont les familles avec SLS devraient être examinées et soignées. Malheureusement, alors que la science évolue rapidement, aucun consensus de ce type n'existe encore dans tous les domaines..La fréquence de nuisibles TP53 les mutations dans la population générale sont inconnues et la véritable fréquence des SLS est inconnue. Les estimations varient entre 1 sur 5 000 et 1 sur 20 000. Alors que de plus en plus de familles subissent le test TP53, la prévalence réelle de l’EPA peut devenir plus claire.
Traiter le risque de cancer du sein
Aux États-Unis, les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommandent une IRM du sein annuelle pour les 20 à 29 ans et une IRM et la mammographie annuelles de 30 à 75 ans. En Australie, les directives nationales recommandent de proposer une mastectomie bilatérale, sans quoi une IRM mammaire annuelle est recommandée entre 20 et 50 ans. Schon et ses collègues recommandent d’envisager la possibilité de recourir à une mastectomie bilatérale ou à un dépistage du cancer du sein bilatéraux réduisant les risques TP53 gène.Recommandations du NCCN
D'après le constat selon lequel le risque de cancer du sein augmente de manière significative après la deuxième décennie, il a été recommandé de considérer la mastectomie bilatérale à partir de 20 ans. Le risque annuel de cancer du sein atteint un pic vers 40-45 ans, puis diminue, de sorte que moins susceptibles de profiter aux femmes de plus de 60 ans.
- Sensibilisation des seins, à partir de 18 ans, avec auto-examen périodique et cohérent des seins.
- Examen clinique des seins, tous les 6 à 12 mois, à partir de 20 ans
- 20-29 ans, dépistage annuel par IRM du sein avec contraste
- Age 30-75 ans, dépistage annuel par IRM du sein avec contraste et mammographie avec prise en compte de la tomosynthèse
- Âge> 75 ans, la gestion doit être envisagée sur une base individuelle.
- Pour les femmes avec une mutation TP53 qui sont traitées pour un cancer du sein et qui n'ont pas subi de mastectomie bilatérale, le dépistage avec une IRM et une mammographie annuelles du sein doit être poursuivi comme décrit ci-dessus..
- Lorsque l'on discute de l'option de la mastectomie réduisant les risques, un conseil devrait être fourni concernant le degré de protection, le degré de risque de cancer par âge, les options de reconstruction et les risques concurrents d'autres cancers. Les discussions devraient porter sur les aspects psychosociaux, sociaux et liés à la qualité de vie d'une mastectomie réduisant le risque..
Aborder les autres risques de cancer
Recommandations du NCCN- Examen physique complet incluant un examen neurologique avec un indice de suspicion élevé pour les cancers rares et une deuxième tumeur maligne chez les survivants du cancer tous les 6 à 12 mois.
- Coloscopie et endoscopie supérieure tous les 2 à 5 ans à partir de 25 ans ou 5 ans avant l'apparition du cancer du côlon le plus ancien de la famille (selon la première éventualité).
- Examen dermatologique annuel à partir de 18 ans.
- IRM annuelle du corps entier
- L'IRM cérébrale annuelle peut être réalisée dans le cadre de l'IRM corporelle ou d'un examen séparé..
Autres formes de dépistage et de surveillance
Un essai pilote de tomographie par émission de positrons (TEP-FDG) / TDM chez des adultes atteints de LFS a permis de détecter des tumeurs chez trois personnes sur 15. Bien qu'ils soient utiles pour détecter certaines tumeurs, ces examens par PET-CT augmentent également l'exposition aux radiations chaque fois qu'ils sont effectués. Cette méthode de balayage a donc été arrêtée et est passée à l'IRM du corps entier chez les adultes atteints de TP53 variantes nuisibles.Plusieurs groupes de recherche ont commencé à utiliser un programme de dépistage intensif comprenant une IRM corporelle rapide, une IRM cérébrale, une échographie abdominale et des tests de laboratoire de la fonction corticale surrénalienne. Ce type de programme de surveillance peut améliorer la survie des personnes atteintes de l'EPA en détectant les tumeurs avant l'apparition de symptômes, mais d'autres études sont nécessaires pour montrer que ce type de régime est efficace chez les adultes et les enfants atteints de l'EFT..
Les personnes atteintes de l'EPA ont été interrogées sur leur attitude à l'égard de la surveillance du cancer et la plupart semblent croire en la valeur de la surveillance pour détecter les tumeurs à un stade précoce. Ils ont également signalé un sentiment de contrôle et de sécurité associé à la participation à un programme de surveillance régulière
Test des enfants pour les mutations TP53
Il est possible de tester les mutations caractéristiques de l'EFT chez les enfants et les adolescents, mais des inquiétudes ont été exprimées quant aux risques, avantages et limites potentiels, ainsi que l'absence de stratégies de surveillance ou de prévention éprouvées, ainsi que de préoccupations concernant la stigmatisation et la discrimination.
Il a été recommandé de tester les individus âgés de moins de 18 ans pour TP53 les variantes pathogènes doivent être réalisées dans le cadre d'un programme fournissant des informations et des conseils avant et après le test.
