Un aperçu de la maladie de Fabry
La maladie de Fabry est considérée comme une maladie de stockage lysosomale et également comme une sphingolipidose (un trouble classé par l’accumulation nocive de lipides dans le corps). Il est transmis par le chromosome X. La maladie a été signalée pour la première fois en 1898 par les Drs. William Anderson et Johann Fabry, également connu sous le nom de «déficit en alpha-galactosidase A», en référence à l'enzyme lysosomale rendue inefficace par des mutations.
Comme la maladie est rare, la simple suspicion qu'une personne en souffre peut donner lieu à des tests de diagnostic et, partant, à un diagnostic..
- Déficit en alpha-galactosidase A
- Maladie d'Anderson-Fabry
- Angiokératome corporis diffusum
- Angiokératome diffus
- Déficit en céramide trihexosidase
- Carence en GLA
Symptômes
L'âge auquel les symptômes se développent, ainsi que les symptômes spécifiques eux-mêmes, peuvent varier en fonction du type de maladie de Fabry. Dans la maladie de Fabry classique, les premiers symptômes apparaissent pendant l'enfance ou l'adolescence et suivent en quelque sorte une progression prévisible des symptômes et des manifestations tout au long de la vie. Cependant, les personnes atteintes de la maladie de Fabry peuvent ne pas développer tous ces symptômes.Les premiers signes de la maladie de Fabry comprennent des douleurs nerveuses aux mains et aux pieds et de petites taches noires sur la peau, appelées angiokératomes. Les manifestations ultérieures peuvent impliquer le système nerveux, une capacité réduite à transpirer, le cœur et les reins. Certaines personnes ont une forme non classique de la maladie de Fabry dans laquelle les symptômes n'apparaissent que beaucoup plus tard dans la vie et impliquent moins d'organes..
Enfance / Pré-adolescence à l'adolescence
- Douleur, engourdissement ou brûlure des mains ou des pieds
- Télangiectasies ou "varicosités" des oreilles ou des yeux
- Petites taches foncées sur la peau (angiokératome), souvent entre les hanches et les genoux
- Problèmes gastro-intestinaux qui imitent le syndrome du côlon irritable, avec douleurs abdominales, crampes et selles fréquentes
- Colmatage de la cornée de l'œil ou dystrophie cornéenne détectable par un ophtalmologiste et ne pas altérer la vision
- Paupières supérieures gonflées
- Phénomène de Raynaud
- Télangiectasies plus grosses
- Plus d'angiokératomes ou de petites taches sombres sur la peau
- Diminution de la transpiration et difficulté à réguler la température corporelle
- Lymphoedème ou gonflement des pieds et des jambes
- Maladies cardiaques, arythmies et problèmes de valvule mitrale
- Maladie rénale
- Coups
- Symptômes ressemblant à la sclérose en plaques, c’est-à-dire symptômes du système nerveux
À mesure que les patients atteints de la maladie de Fabry vieillissent, les dommages causés aux petits vaisseaux sanguins peuvent également entraîner des problèmes supplémentaires, tels qu'une insuffisance rénale. La maladie de Fabry peut également causer un problème du système nerveux appelé dysautonomie. Ces problèmes avec le système nerveux autonome, en particulier, sont responsables de la difficulté à réguler la température corporelle et à l'incapacité de transpirer que certaines personnes atteintes de la maladie de Fabry éprouvent.
Symptômes chez les femmes
Il est possible que les femmes soient aussi gravement touchées que les hommes, mais en raison de la génétique de la maladie de Fabry liée à l'X, les hommes sont plus souvent atteints que les femmes..Les femmes atteintes d'un chromosome X affecté peuvent être des porteurs asymptomatiques de la maladie ou peuvent développer des symptômes, auquel cas les symptômes sont généralement plus variables que chez les hommes atteints de la maladie de Fabry classique. À noter, il a été rapporté que les femmes atteintes de la maladie de Fabry peuvent souvent être diagnostiquées à tort comme souffrant de lupus ou d’autres affections..
Dans les cas plus graves, les femmes peuvent présenter un «syndrome de Fabry de type classique», qui se produit probablement lorsque les chromosomes X normaux sont inactivés de manière aléatoire dans les cellules touchées..
Autres symptômes
Les personnes atteintes de la maladie de Fabry classique peuvent présenter d'autres symptômes, notamment des symptômes pulmonaires, une bronchite chronique, une respiration sifflante ou des difficultés à respirer. Ils peuvent également avoir des problèmes de minéralisation osseuse, notamment d'ostéopénie ou d'ostéoporose. Le mal de dos principalement dans la région des reins a été décrit. Des bourdonnements d'oreilles, des acouphènes et des vertiges peuvent survenir chez les personnes atteintes du syndrome de Fabry. Les maladies mentales, telles que la dépression, l'anxiété et la fatigue chronique, sont également courantes.Les causes
Pour les personnes touchées par la maladie de Fabry, le problème commence dans les lysosomes. Les lysosomes sont ces minuscules poches d'enzymes contenues dans les cellules qui aident à digérer ou à décomposer les substances biologiques. Ils aident à nettoyer, éliminer et / ou recycler les matériaux que le corps est autrement incapable de décomposer et qui pourraient sinon s'accumuler dans le corps..Déficit enzymatique lysosomal
Une des enzymes que les lysosomes utilisent pour digérer les composés est appelée alpha-galactosidase A ou alpha-Gal A. Dans la maladie de Fabry, cette enzyme est défectueuse. La maladie de Fabry est également appelée déficit en alpha-GalA. Cette enzyme décompose normalement un type spécifique de graisse, ou sphingolipide, appelé globotriaosylcéramide..En général, il est possible qu'une enzyme présente un défaut tout en remplissant une partie de sa fonction normale. Dans la maladie de Fabry, plus cette enzyme défectueuse réussit bien à faire son travail, moins la personne est susceptible d’avoir des symptômes. On pense que pour avoir des symptômes de la maladie de Fabry, l'activité de l'enzyme doit être réduite à environ 25% de la normale.
Variantes de la maladie de Fabry
Différentes formes de la maladie de Fabry sont connues pour se produire, en fonction de la qualité ou de l’inefficacité de l’enzyme défectueuse. Chez les personnes atteintes de ce qu’on appelle à présent la «forme classique» de la maladie de Fabry, l’enzyme défectueuse ne fonctionne pas vraiment du tout. Il en résulte une accumulation de sphingolipides dans une grande variété de cellules, ce qui provoque le dépôt de composés dans une grande variété de tissus, d'organes et de systèmes. Dans de tels cas de déficit enzymatique profond, les cellules ne peuvent pas décomposer les glycosphingolipides, en particulier un globotriaosylcéramide, qui s'accumule avec le temps dans pratiquement tous les organes, provoquant ainsi les dommages cellulaires et les lésions associés à la maladie de Fabry..Maladie de Fabry atypique ou d'apparition tardive
Dans d'autres formes de la maladie de Fabry, l'enzyme fonctionne toujours à temps partiel ou avec une activité d'environ 30% de la normale. Ces formes sont appelées «maladie de Fabry atypique» ou «maladie de Fabry d'apparition tardive» et ne peuvent faire l'objet d'un suivi médical avant que la personne ait atteint l'âge de 40, 50 ou même des décennies plus tard. Dans ces cas, il y a encore des effets néfastes, souvent sur le coeur. En tant que telle, la maladie est parfois découverte accidentellement chez une personne évaluée pour des problèmes cardiaques inexpliqués..Modèle d'héritage
La maladie de Fabry est héritée d'une manière liée à l'X, ce qui signifie que le gène muté ou défectueux est situé sur le chromosome X. Les chromosomes X et Y sont probablement mieux connus pour leur rôle dans la détermination du sexe d'un bébé en tant qu'homme ou femme. Les femelles ont deux chromosomes X tandis que les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y. Cependant, les chromosomes X et Y ont beaucoup d'autres gènes en plus de ceux qui déterminent le sexe d'un enfant. Dans le cas de la maladie de Fabry, le chromosome X est porteur du gène défectueux qui code pour l'enzyme alpha-Gal A.Les hommes atteints de la maladie de Fabry transmettent leur chromosome X à toutes leurs filles, de sorte que toutes les filles des hommes atteints portent le gène de la maladie de Fabry. Les hommes touchés font ne pas transmettre le gène de la maladie de Fabry à tout de leurs fils, parce que les fils, par définition, reçoivent le chromosome Y de leur père et ne peuvent pas hériter de la maladie de Fabry de leur père.
Lorsqu'une femme ayant le gène Fabry a un enfant, il y a 50% de chances qu'elle transmette son chromosome X normal à l'enfant. Il y a également 50% de chances que chaque enfant né d'une femme portant le gène Fabry hérite du chromosome X affecté et porte le gène Fabry. On pense que la maladie de Fabry affecte environ un homme sur 40 000 à 60 000, alors que chez les femmes, la prévalence est inconnue..
Diagnostic
Comme la maladie de Fabry est rare, le diagnostic commence par la suspicion qu'un individu en souffre. Des symptômes tels que des douleurs nerveuses, une intolérance à la chaleur, une diminution de la transpiration, des diarrhées, des douleurs abdominales, des taches cutanées foncées et une urine mousseuse peuvent être évocateurs d'une maladie de Fabry..Un trouble de la cornée de l'œil, un gonflement ou un œdème et des anomalies du cœur peuvent également être des indices. Des antécédents de maladie cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral, dans le contexte de la maladie de Fabry, peuvent également être pris en compte chez les personnes diagnostiquées plus tard dans la vie..
Ensuite, le diagnostic est confirmé par divers tests, notamment des tests enzymatiques et des tests moléculaires ou génétiques. Dans le cas de personnes ayant des antécédents familiaux évoquant une maladie de Fabry - symptômes gastro-intestinaux inexpliqués, douleurs aux extrémités, maladie rénale, accident vasculaire cérébral ou maladie cardiaque chez un ou plusieurs membres de la famille, il peut être utile de faire un dépistage chez toute la famille..
Test enzymatique
Chez les hommes soupçonnés d'avoir la maladie de Fabry, on peut prélever du sang pour déterminer le niveau d'activité de l'enzyme alpha-Gal A dans les globules blancs ou les leucocytes. Chez les patients atteints d'un type de maladie de Fabry impliquant principalement le cœur, ou la variante cardiaque de la maladie de Fabry, l'activité des leucocytes alpha-Gal A est généralement faible mais détectable, tandis que chez les patients atteints de la maladie de Fabry classique, l'activité enzymatique peut être indétectable. Ce test enzymatique ne détectera pas environ 50% des cas de maladie de Fabry chez les femmes qui ne possèdent qu'un seul exemplaire du gène muté et pourrait ne pas détecter de cas chez les hommes porteurs de variantes de la maladie de Fabry. Cependant, les tests génétiques sont toujours recommandés dans tous les cas pour déterminer autant d'informations que possible.Test génétique
L'analyse du gène alpha-Gal A à la recherche de mutations est réalisée pour confirmer le diagnostic de la maladie de Fabry chez les hommes et les femmes. Une analyse génétique de routine peut détecter une mutation, ou un variant de séquence, chez plus de 97% des hommes et des femmes présentant une activité alpha-Gal A anormale. À ce jour, des centaines de mutations différentes du gène alpha-Gal A ont été découvertes.Biopsie
La biopsie du coeur n'est généralement pas nécessaire chez les personnes souffrant de problèmes cardiaques associés à la maladie de Fabry. Cependant, cela peut parfois être fait quand il y a des problèmes avec le ventricule gauche du cœur et que le diagnostic est inconnu. Dans ces cas, les pathologistes recherchent des signes de dépôt de glycosphingolipides au niveau cellulaire. Dans certains cas, d'autres tissus peuvent être biopsiés, tels que la peau ou les reins. Dans de très rares cas, la maladie de Fabry a été diagnostiquée accidentellement lorsque des médecins ont effectué des biopsies afin de rechercher les causes d'une défaillance d'organe (le plus souvent d'une insuffisance rénale)..Traitement
Divers traitements sont utilisés contre la maladie de Fabry, notamment la thérapie enzymatique substitutive. Il existe désormais un nouveau médicament sur le marché conçu pour stabiliser l'enzyme du corps..Thérapie de remplacement d'enzymes
L'alpha-galactosidase A (alpha-Gal A) est l'enzyme déficiente chez les patients atteints de la maladie de Fabry et son traitement consiste principalement à remplacer cette enzyme manquante ou déficiente..Les hommes atteints de la maladie de Fabry classique suivent souvent un traitement enzymatique substitutif commençant dans l'enfance ou dès leur diagnostic, même si les symptômes n'ont pas encore commencé..
Les porteurs féminins et les hommes atteints de la maladie de Fabry atypique, ou des types plus récents de la maladie de Fabry, pour lesquels une activité enzymatique solide est préservée, peuvent bénéficier d'un remplacement d'enzyme si la maladie de Fabry commence à se développer cliniquement, c'est-à-dire si l'enzyme réduite l'activité affecte le coeur, les reins ou le système nerveux. Les directives actuelles stipulent que le remplacement de l'enzyme doit être envisagé et qu'il est approprié une fois que des lésions rénales, cardiaques ou du système nerveux central sont imputables à la maladie de Fabry, même en l'absence d'autres symptômes typiques de Fabry..
Deux produits différents sont disponibles pour le remplacement des enzymes et semblent fonctionner aussi bien, bien qu’ils n’aient pas été comparés côte à côte dans les études: l’agalsidase alfa (Replagal) et l’agalsidase bêta (Fabrazyme), des médicaments intraveineux qui doivent être perfusés chaque deux semaines.
Les recommandations pédiatriques soulignent l’importance du traitement enzymatique substitutif précoce chez les enfants atteints de la maladie de Fabry, soulignant que ce traitement devrait être envisagé chez les hommes atteints de la maladie de Fabry classique avant l’âge adulte, même s’ils ne présentent pas de symptômes..
Autres traitements
Les personnes atteintes de la maladie de Fabry reçoivent un traitement pour des problèmes de reins, du cœur et du système nerveux, ainsi que pour d'autres complications liées à une lésion des tissus induite par la maladie de Fabry.Un nouveau médicament appelé migalastat (Galafold) a été montré pour aider certains aspects de l'évolution de la maladie de Fabry chez un sous-ensemble de patients présentant des mutations «appropriées». Le médicament agit en stabilisant l'enzyme alpha-Gal A dysfonctionnelle du corps, en l'aidant à trouver son chemin vers le lysosome et à agir plus normalement chez les patients présentant des mutations appropriées. Galafold est le premier médicament oral à être utilisé chez certaines personnes atteintes de la maladie de Fabry et, le 10 août 2018, la FDA avait finalement approuvé Galafold pour les patients atteints de la maladie de Fabry. Un test permet de déterminer si Galafold peut aider l'enzyme défectueuse d'une personne..
Un mot de Verywell
Il est important de savoir que la maladie de Fabry est très rare, mais elle est aussi souvent mal diagnostiquée, étant donné son large éventail de signes et de symptômes non spécifiques. Comme la maladie de Fabry est si rare, les médecins pourraient ne pas y penser tout de suite dans la pratique courante.Voici un vieil adage qui dit: quand vous entendez des battements de sabots, pensez aux chevaux, pas aux zèbres. Un zèbre, dans l'argot médical américain, fait référence à un diagnostic exotique lorsqu'un diagnostic simple et plus courant convient également. Chez les patients atteints de la maladie de Fabry, il n’est donc pas surprenant qu’un diagnostic erroné initial ou deux avec une autre maladie soit courant. Une vaste gamme de diagnostics initialement envisagés chez des patients atteints de la maladie de Fabry ont été rapportés lors d'enquêtes sur le sujet..
