Vitrakvi (Larotrectinib) dans le traitement du cancer chez l'adulte et l'enfant
Environ 1% des tumeurs solides (mais jusqu'à 60% de certaines tumeurs chez l'enfant) contiennent un changement génétique connu sous le nom de fusion génique du récepteur neutrophique kinase (NTRK). Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif du récepteur de la tropomyosine kinase (TRK) qui bloque l'action des protéines de fusion NTRK, ce qui entraîne une signalisation TRK non contrôlée et la croissance tumorale. En plus des avantages, les effets secondaires sont souvent bénins par rapport à de nombreux autres traitements du cancer..
Les usages
Vitrakvi est indiqué chez les adultes et les enfants ayant la fusion du gène NTRK sans mutation de résistance acquise connue, qui ont un cancer métastatique ou un cancer localement avancé (pour lequel une chirurgie serait défigurante), et pour lesquels aucun traitement alternatif satisfaisant n'existe (ou si le cancer a progressé après ces traitements).Le diagnostic de la fusion de gènes peut être effectué lors du séquençage de prochaine génération (voir ci-dessous). C'est cette "empreinte" génétique spécifique qui détermine qui peut réagir au médicament, ce qui fait de Vitrakvi un traitement ciblé du cancer..
Types de cancer
Alors qu'en moyenne 1% des tumeurs solides contiennent des protéines de fusion NTRK, l'incidence du gène de fusion peut atteindre 60% ou plus dans certains types de tumeurs rares, telles que le fibrosarcome infantile et les tumeurs des glandes salivaires. Même si un pour cent peut sembler être un petit nombre, le gène de fusion a été trouvé dans un très large éventail de types de tumeurs, ce qui représente un grand nombre de personnes..Dans les études menant à l'homologation, les types de cancer traités au larotrectinib (et le nombre de fois où ils l'ont été) comprenaient une variété de tumeurs différentes..
Comment est-ce utilisé?
Vitrakvi est administré deux fois par jour, sous forme de gélule ou de solution buvable. La dose adulte est de 100 mg deux fois par jour, et cela se poursuit jusqu'à ce que la tumeur progresse ou que les effets secondaires limitent le traitement..Études de recherche
Vitrakvi a été approuvé à la suite de trois essais cliniques sur des adultes et des enfants qui ont démontré une efficacité marquée.Une étude publiée dans Le journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre regardé 55 adultes et enfants âgés de 4 mois à 76 ans. Dans cette étude, le taux de réponse était de 75% (selon un bilan radiologique indépendant) et de 80% selon l'investigateur de la réponse. On ne sait pas encore combien de temps la réponse continuera, car la durée médiane de la réponse (le temps après lequel 50% des cancers auraient progressé et 50% seraient toujours contrôlés) n'a pas été atteinte à 8,3 mois de suivi.
Le degré de réponse variait, avec 13% de réponses complètes, 62% de réponses partielles et 9% avec une maladie stable. Plus de la moitié des personnes sont restées sans progression après un an.
Au début du traitement, le délai médian avant qu'une réponse soit évidente était de 1,8 mois.
Bien que de telles réponses ne semblent pas importantes pour certains, il est important de noter en quoi cela diffère des traitements traditionnels tels que la chimiothérapie. Avec la chimiothérapie, il faudrait environ 6 mois à la plupart des gens pour traiter les cas de cancer avancé..
Étude pédiatrique
Une autre étude publiée dans Oncologie Lancet ont examiné l'efficacité du larotrectinib chez les nourrissons, les enfants et les adolescents âgés de 1 mois à 21 ans et ont constaté un taux de réponse de 90% chez les enfants atteints de tumeurs avec le gène de fusion.Cela était remarquable, car ces enfants avaient tous une tumeur solide métastatique ou localement avancée ou une tumeur au cerveau / à la moelle épinière qui avait progressé, avait récidivé ou n'avait pas du tout répondu aux traitements actuellement disponibles..
Les enfants traités mais non porteurs du gène de fusion n'ont pas eu de réponse objective.
Alors que la plupart des personnes étudiées avaient des tumeurs métastatiques, deux des enfants avaient un fibrosarcome infantile non métastatique mais localement avancé, dans lequel un traitement conventionnel entraînerait la perte d'un membre. Les tumeurs chez ces enfants ont été suffisamment réduites pour pouvoir subir une intervention chirurgicale épargnant les membres dans un but curatif et sont restées indemnes de cancer après six mois de suivi..
Plusieurs essais cliniques soutenus par le National Cancer Institute sont en cours pour étudier le médicament et ses effets sur différents types et stades de cancer..
Comment les gènes mutent
Les thérapies ciblées sont des médicaments qui ciblent des voies ou des récepteurs spécifiques utilisés par le cancer pour se développer. Ces traitements se distinguent des médicaments de chimiothérapie (médicaments conçus pour éliminer les cellules à division rapide) en ce sens qu’ils ciblent spécifiquement le cancer. Pour cette raison, les thérapies ciblées ont souvent moins d'effets secondaires que la chimiothérapie.Les gènes
Notre ADN est constitué de chromosomes et sur ces chromosomes se trouvent des milliers de gènes. Les gènes peuvent être considérés comme un "code" utilisé pour tout créer, de la couleur des yeux aux protéines impliquées dans la croissance des cellules.Mutations
Dans les mutations, différentes "lettres" peuvent être insérées, supprimées ou réorganisées de sorte que ce code énonce un message incorrect pour la fabrication d'une protéine. Dans les gènes de fusion, une partie d'un gène est fusionnée avec un autre gène. Il existe deux types de modifications génétiques associées au cancer, notamment:- les mutations héréditaires ou germinales, qui sont des gènes anormaux avec lesquels une personne est née. Certains d'entre eux peuvent prédisposer une personne au développement d'un cancer. (Un exemple est les mutations du gène BRCA associées au cancer du sein.)
- mutations acquises ou somatiques, modifications qui se produisent après la naissance en réaction à des agents cancérigènes environnementaux, ou simplement dues aux processus métaboliques normaux des cellules. Lorsque des modifications génétiques se produisent dans les gènes qui codent pour les protéines, contrôlent la croissance des cellules cancéreuses (mutations du conducteur), un cancer peut se développer.
Les gènes du cancer
Des mutations dans deux types de gènes peuvent conduire au développement d'un cancer (et souvent, des modifications génétiques dans les deux sont présentes).Deux types de gènes conduisant au cancer
- Gènes Suppresseurs De Tumeurs
- Oncogènes
Les oncogènes sont souvent autosomiques dominants et participent à la croissance et à la division des cellules. Lorsque ces gènes sont anormaux, ils peuvent être visualisés en tant que protéines de contrôle pour appuyer sur l'accélérateur d'une voiture (en gardant une cellule en division) sans jamais s'arrêter..
Mode d'action
Alors que de nombreuses thérapies ciblées ciblent des mutations spécifiques dans des cellules cancéreuses (qui codent ensuite pour des protéines anormales), Vitrakvi cible les protéines issues de la fusion génique du récepteur neurotrophique de la tyrosine kinase (NTRK)..Les récepteurs kinases de la tropomyosine (TRK) sont un groupe de protéines de signalisation impliquées dans la croissance des cellules. Lorsque les gènes qui fabriquent ces protéines sont anormalement fusionnés avec un autre gène, le gène peut être "activé", ce qui génère des signaux à l'origine de la croissance du cancer..
Le larotrectinib peut inhiber ces signaux anormaux afin que le cancer ne se développe plus. Le larotrectinib est actuellement le seul inhibiteur sélectif de la TRK étudié.
Médecine de précision
Des médicaments tels que Vitrakvi (larotrectinib) sont un élément important de ce qu'on appelle la médecine de précision. La médecine de précision est une approche qui examine des informations spécifiques sur la tumeur d'une personne (comme les modifications génétiques décrites ci-dessus) pour diagnostiquer et traiter le cancer. Ceci est en contraste avec l'approche "one-size-fits-all" pour traiter les cancers basée sur le type de cellule seule.Le nombre de personnes atteintes d'un cancer qui pourraient bénéficier d'une médecine de précision varie en fonction du type de tumeur, mais on estime que tous les traitements de médecine de précision combinés (y compris le larotrectinib) peuvent actuellement être efficaces chez 40 à 50% des personnes dans l'ensemble..
Les options de traitement en médecine de précision sont généralement évaluées en fonction du type de tumeur, mais elles sont en train de changer. Keytruda (pembrolizumab) a été le premier traitement médicamenteux de précision utilisé pour tous les types de cancer, et le larotrectinib est désormais le deuxième.
Profilage moléculaire
Pour savoir si une médecine de précision pourrait bénéficier à une personne atteinte du cancer, il est important de connaître non seulement le type ou le sous-type de cancer, mais également les modifications moléculaires et génétiques sous-jacentes. Par exemple, les tests moléculaires (profilage génétique) des cancers du poumon sont désormais recommandés pour la majorité des personnes diagnostiquées (personnes atteintes du cancer du poumon non à petites cellules).Séquençage de nouvelle génération
Bien que des tests de mutations géniques spécifiques puissent être réalisés pour des cancers spécifiques, la détection des modifications génétiques dans des tumeurs telles que le gène de fusion NTRK nécessite un séquençage de nouvelle génération. Ce test est beaucoup plus complet et cherche des mutations, une amplification génique et des fusions (telles que des fusions TRK) susceptibles d'être ciblées par les médicaments actuels..Le gène de fusion NTRK a été découvert dans les années 1980, mais ce n’est que lorsque les techniques de séquençage de nouvelle génération ont été disponibles que les scientifiques ont pu tester la présence de ce gène dans différents cancers..
Des modifications telles que le gène de fusion NTRK sont appelées "agnostiques de la tumeur", ce qui signifie qu'elles peuvent se retrouver dans de nombreux types de cancer..
Effets secondaires
Les effets secondaires du traitement du cancer sont bien connus de beaucoup, en particulier ceux liés à la chimiothérapie. Heureusement, les effets indésirables liés au larotrectinib ont été relativement peu nombreux et légers. Les effets secondaires sont évalués sur une échelle de 1 à 5, 5 étant le pire. Dans les études, 93% des patients présentaient des effets indésirables de grade 1 ou 2, 5% des symptômes de grade 3 et aucun effet de grade 4 ou 5 n'a été noté..Ce qui est encore plus important, c’est qu’aucune personne n’a eu besoin d’arrêter de prendre des médicaments en raison d’effets secondaires et que 13% seulement ont nécessité une diminution de la dose pour cette raison. Même lorsque la dose a été réduite chez ces personnes, le médicament n'a pas été moins efficace.
Les effets secondaires les plus courants incluent:
- Anémie (17 à 22%)
- Augmentation des tests de la fonction hépatique (22 à 44%)
- Prise de poids (4%)
- Diminution du nombre de globules blancs (21 pour cent)
Résistance acquise
La résistance est la raison pour laquelle la plupart des cancers progressent sous traitement, tel qu'un traitement ciblé, et 11% des personnes étudiées ont développé une résistance conduisant à la progression de la maladie..On pense que la résistance est le plus souvent due aux mutations acquises qui modifient la NTRK et, espérons-le (comme nous l'avons vu avec plusieurs autres traitements ciblés), des médicaments de deuxième et troisième génération de cette catégorie seront développés pour ceux qui font face à une résistance..
Coût
Le coût du larotrectinib, comme celui des médicaments anticancéreux récemment approuvés, est considérable. Il est difficile de déterminer le prix de ce médicament, surtout qu’aucun autre médicament moderne n’est aussi comparable au médicament disponible..Il est important de vérifier auprès de votre fournisseur de soins de santé pour savoir quels traitements sont couverts par votre assurance..
Un mot de Verywell
Vitrakvi (larotrectinib) est unique en ce qu’il peut être utilisé pour de nombreux types de cancer afin de répondre aux besoins d’une population diversifiée. Il semble également fournir une efficacité inédite pour certains types de tumeurs rares tels que les fibrosarcomes du nourrisson..La médecine de précision permet aux médecins de traiter les cancers en fonction des différences moléculaires dans les tumeurs, et pas seulement des cellules observées au microscope. Enfin, pour ceux qui sont frustrés par le temps nécessaire à la recherche et au développement de nouveaux médicaments anticancéreux, le larotrectinib est un prototype de médicament qui a rapidement atteint ceux qui pourraient en bénéficier grâce à une désignation révolutionnaire et à une approbation accélérée..
Qu'est-ce que la médecine de précision?
