Chimiothérapie au trioxyde d'arsenic (ATO)
Les résultats obtenus avec ATO dans le traitement de patients nouvellement diagnostiqués avec une APL à risque faible à intermédiaire ont été très favorables. Ces succès ont également incité les chercheurs à étudier l'utilisation potentielle de l'ATO dans de nombreux cancers autres que les LAP, notamment les tumeurs malignes non leucémiques, telles que le cancer du colon métastatique et la tumeur au cerveau, le glioblastome multiforme..
L'ATO est souvent associé à l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA), un agent rétinoïde utilisé dans le traitement de la leucémie aiguë à promyélocytes. Les composés rétinoïdes peuvent se lier aux récepteurs sur les cellules pour avoir des actions importantes sur les cycles de vie des cellules. L'association ATRA et ATO s'est révélée supérieure à l'ATRA plus chimiothérapie dans le traitement des patients à risque standard atteints de leucémie aiguë promyélocytaire (APL) récemment diagnostiquée.
Comment fonctionne l'ATO?
Le mécanisme d'action de l'ATO n'est pas complètement compris.Lors d'études en laboratoire sur des cellules de leucémie promyélocytique humaine, l'ATO a provoqué des modifications de l'apparence des cellules ainsi que des ruptures de l'ADN, deux indicateurs d'un processus connu sous le nom d'apoptose ou de mort cellulaire programmée..
L'ATO endommage également la protéine de fusion produite par ces cellules promyélocytaires, appelée récepteur leucémie pro-myélocytique / récepteur rétinoïque-alpha (PML / RAR alpha). Les protéines de fusion sont des protéines créées par la jonction de deux gènes ou plus, codés à l'origine pour des protéines distinctes..
ATO pour APL
ATO est approuvé pour le traitement de certains cas de leucémie aiguë à promyélocytes, ou LAP, comme suit:- LPA récemment diagnostiquée, dans laquelle l’ATO est utilisé en association avec l’acide tout-trans-rétinoïque ou l’ATRA.
- APL en rechute / réfractaire, chez les personnes dont les traitements antérieurs comprenaient un rétinoïde et une chimiothérapie, en présence de certains changements génétiques dans les cellules cancéreuses - la translocation t (15; 17) et / ou la présence de leucémie pro-myélocytaire / acide rétinoïque -Récepteur alpha (PML / RAR-alpha).
- LPA à risque faible ou intermédiaire = nombre initial de globules blancs ≤ 10 000 / microL;
- APL à haut risque = nombre initial de globules blancs> 10 000 / microL.
Les taux de réponse des autres sous-types de LMA à l’ATO n’ont pas été examinés. Des études avec ATO sont en cours et, à l'avenir, diverses applications supplémentaires de cet agent pourraient être envisagées dans le traitement du cancer..
ATO + ATRA comme traitement d'induction
Le traitement de la LPA diffère de celui des autres types de LAM. La première étape du traitement, appelée induction, vise à provoquer une rémission et consiste à forcer les cellules anormales de la LPA, les promyélocytes, à se développer en cellules plus normales..L'acide rétinoïque tout-trans, ou ATRA, est un médicament non chimiothérapeutique souvent utilisé pour l'induction, car il oblige les promyélocytes malins à devenir des neutrophiles. C’est un composé apparenté à la vitamine A. L’ATRA seul ne suffit toutefois généralement pas à induire une rémission; c’est-à-dire que les rémissions avec l’ATRA, à elles seules, ont tendance à être de courte durée et ne durent que quelques mois..
Ainsi, l'ATRA est généralement associé à d'autres agents pour induire une rémission chez les personnes atteintes de LPA. L'ATRA associé à une chimiothérapie à base d'anthracycline est le traitement standard pour lequel il existe la plus vaste expérience clinique et la plus grande quantité de données..
Toutefois, l’utilisation d’ATO (le cas échéant) avec ATRA, à la place de la chimiothérapie classique à base d’anthracycline, suscite un certain intérêt. Initialement, cela a été considéré comme une option pour les personnes qui ne toléraient pas la chimiothérapie à base d'anthracyclines. Des études cliniques récentes suggèrent toutefois que la combinaison ATRA + ATO pourrait produire des résultats tout aussi bons, voire supérieurs, aux schémas thérapeutiques standard associant ATRA à une chimiothérapie chez les types de patients appropriés..
La plupart des données ATRA + ATO proviennent d'études dans lesquelles des personnes étaient atteintes de LPA à faible risque et de LPA à risque intermédiaire; il y a moins d'informations disponibles sur la manière dont ATRA + ATO pourrait être comparé à ATRA + chimiothérapie chez les patients atteints de LPA à haut risque.
Thérapies de consolidation
Comme pour les autres types de LMA, les patients atteints de LPA continuent de recevoir un traitement supplémentaire, bien après la fin de leur schéma d'induction initial, et ce traitement ultérieur est appelé traitement de consolidation..Les schémas thérapeutiques spécifiques utilisés dépendent en partie des traitements administrés comme traitement d'induction. Voici des exemples de thérapies de consolidation:
- Anthracycline + ATRA pendant quelques cycles (différentes anthracyclines peuvent être utilisées dans différents cycles)
- Anthracycline + cytarabine pendant au moins 2 cycles
- ATO pendant 2 cycles sur environ 75 jours, puis ATRA + anthracycline pendant 2 cycles
- ATRA plus ATO pendant plusieurs cycles
Thérapies d'entretien
Pour certains patients atteints de LPA, la consolidation peut être suivie d'un traitement d'entretien par ATRA pendant au moins un an. Parfois, de faibles doses de chimiothérapie, la 6-mercaptopurine (6-MP) et le méthotrexate, sont également administrées..ATO pour les autres sites de recherche & # x2014; recherches préliminaires
Les succès remportés par ATO dans le traitement des LAP ont suscité un intérêt scientifique pour les rôles potentiels d’ATO dans le traitement d’autres tumeurs malignes..Dans de nombreux cas, les recherches sont très préliminaires, parfois limitées à des «essais sur des éprouvettes et des études sur des animaux». Cependant, le fait que l’ATO soit explorée dans une variété de sites et de contextes pathologiques différents est en soi remarquable..
Un échantillon de ces différentes directions de recherche suit.
Métastases pulmonaires du cancer du côlon
La thérapie adoptive à cellules T est un traitement utilisé pour aider le système immunitaire à lutter contre le cancer et d'autres maladies. Les cellules T sont collectées chez le patient et cultivées en laboratoire afin de maximiser les chances de réussite du système immunitaire, puis réintroduites chez le patient pour lutter contre le cancer..
Dans une étude sur les animaux réalisée par Wang et ses collègues et publiée dans Oncotarget, L'ATO associée à des cellules T cytotoxiques a eu un effet synergique et une durée de survie prolongée dans un modèle de cancer du côlon à métastases pulmonaires. Wang et les chercheurs ont noté que les succès de la thérapie par les lymphocytes T adoptifs sont souvent attribués à la réduction des lymphocytes T régulateurs et que l'ATO peut avoir des effets positifs en réduisant ces cellules..
Métastases pulmonaires du cancer du foie
Compte tenu du succès rencontré par ATO dans le traitement de l'APL, les chercheurs se sont demandé si ATO pourrait avoir un effet similaire sur le cancer du foie. Selon un rapport de Lu et ses collègues, les infusions d’ATO inhibent la croissance de la tumeur dans le cancer du foie.
De plus, l'ATO serait un médicament efficace dans le traitement des métastases pulmonaires provenant du cancer du foie et de douleurs associées au cancer. Lu et ses collègues ont noté que des études ont montré que l'ATO peut inhiber l'invasion et la métastase des cellules cancéreuses du foie en inhibant une protéine appelée RhoC et que RhoC et sa «molécule cousine», ezrin, pourraient être impliqués dans la fonction anti-tumorale de l'ATO..
Par conséquent, ils visaient à étudier le mécanisme d'inhibition des cellules cancéreuses du foie métastatiques par l'ATO. Ils ont utilisé les modèles d'expression de l'ezrine avant et après le traitement à l'ATO comme fenêtre d'observation et ont découvert que le traitement à l'ATO pouvait réduire considérablement l'expression de l'ezrine dans le cancer du foie..
Glioblastome multiforme
Le glioblastome multiforme, ou GBM, est une tumeur cérébrale agressive et à croissance rapide. C'est le type de cancer qui a pris la vie de Ted Kennedy et celui qui a été diagnostiqué au sénateur John McCain en 2017.
Il a été rapporté que le trioxyde de diarsenic inhibe, mais ne régresse pas, la croissance d’une grande variété de tumeurs solides, y compris le GBM, à une dose cliniquement sûre (1 à 2 µM). Yoshimura et ses collègues ont noté qu’une faible concentration (2 μM) de trioxyde de diarsenic pourrait induire une différenciation des cellules GBM et augmenter l’effet d’autres traitements anticancéreux lorsqu’ils sont utilisés en association dans leur étude sur la souris. pour les futures thérapies GBM.
Ostéosarcome
L'ostéosarcome est un cancer des os commun et les taux de guérison n'ont pas beaucoup évolué au cours des 25 à 30 dernières années..
Un processus appelé autophagie fait référence à la dégradation et à l'élimination des lysosomes de vos cellules et à leur élimination des agrégats de protéines et des organites endommagés - essentiellement, en éliminant les déchets, pour garder le cytoplasme de la cellule propre..
La modulation de l'autophagie a été considérée comme une stratégie thérapeutique potentielle pour l'ostéosarcome, et l'étude précédente indiquait que l'ATO présente une activité anticancéreuse significative..
Wu et ses collègues ont récemment montré que l'ATO augmentait l'activité de l'autophagie dans des cellules expérimentales d'ostéosarcome humain (lignée cellulaire MG-63). De manière intéressante, le blocage de l’autophagie (à l’aide de médicaments ou de génie génétique) diminué la mort cellulaire induite par l'ATO, ce qui suggère que l'ATO déclenche la mort cellulaire autophagique dans les cellules MG-63.
Wu et ses collègues ont conclu: «Prises ensemble, ces données démontrent que l'ATO induit la mort cellulaire de l'ostéosarcome en induisant une autophagie excessive, qui passe par la voie ROS-TFEB. La présente étude fournit un nouveau mécanisme anti-tumoral du traitement à l'ATO dans l'ostéosarcome. "
Un mot de Verywell
Au cours des trente dernières années, l’APL est passée d’une maladie extrêmement fatale à une autre hautement curable. Les stratégies de traitement avec l'ATRA, la chimiothérapie et, plus récemment, l'ATO, sont considérées comme essentielles à ces avancées..Avec ces avancées, il reste toutefois un «territoire instable». L'innocuité et l'efficacité à long terme de l'ATO peuvent être considérées ici, bien que les données à long terme avec ATO + ATRA rapportées jusqu'à présent soient favorables. Les thérapies d’entretien privilégiées à l’ère de l’ATRA / ATO pourraient constituer un domaine non réglé..
