Aperçu et traitement du cancer du poumon positif ALK
Regardons exactement ce que l'on entend par cancer du poumon ALK positif, l'historique de ce sous-type, les traitements disponibles et bien plus encore..
Définition d'un réarrangement ALK
Un réarrangement de l'ALK est une anomalie dans un gène qui peut survenir dans des cellules cancéreuses telles que les cellules cancéreuses du poumon. En résumé, les gènes sont les parties des chromosomes de notre ADN qui codent des facteurs tels que la couleur de nos yeux et de nos cheveux. Ils sont également le modèle qui code pour les protéines qui exécutent les processus qui assurent le bon fonctionnement de notre corps ou qui provoquent la division et la croissance des cellules..Les cellules cancéreuses sont des cellules qui ont subi plusieurs mutations génétiques - des modifications de gènes - en train de devenir des cellules cancéreuses. Comme chez l'homme, chaque cancer est différent et comporte différentes mutations et modifications génétiques. Ces gènes mutés codent à leur tour pour des protéines anormales qui remplissent des fonctions anormales, telles que la croissance d'un cancer..
Découverte en 2007, une mutation ALK est une mutation d'un gène appelé ALK (lymphome kinase anaplasique). Pour être plus précise, cette mutation est en réalité un réarrangement de gènes, une fusion de deux gènes appelés ALK et EML4 (protéine associée aux microtubules de l'échinoderme). comme 4.) Ce gène anormal (un gène de fusion) code à son tour une protéine anormale appelée tyrosine kinase (il existe de nombreux types de tyrosine kinases.)
Les tyrosine kinases sont des enzymes (protéines) qui agissent comme des messagers chimiques en envoyant des signaux au centre de croissance cellulaire qui indique à cette cellule de se diviser et de se multiplier. De manière simpliste, la tyrosine kinase «pilote» ou dicte la croissance d'un cancer (des mutations telles que le gène de fusion EML4-ALK sont appelées «mutations conductrices»).
La partie intéressante de cette découverte est que certains cancers peuvent maintenant être traités avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase, des médicaments qui bloquent la tyrosine kinase (dans ce cas la protéine de fusion EML4-ALK) et inhibent la croissance du cancer en bloquant les signaux diviser. En contrôlant essentiellement le commutateur «on-off» du cancer, ces médicaments ont amélioré la vie de certaines personnes atteintes de cancer qui présentent des mutations ALK..
Certaines personnes sont familiarisées avec une autre mutation trouvée chez certaines personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules, appelée mutation EGFR. Cette mutation entraîne également la formation de protéines tyrosine kinase anormales et de l'inhibiteur de la tyrosine kinase EGFR Tarceva (erlotinib) a prolongé la vie de nombreuses personnes atteintes d'un cancer du poumon et présentant une tumeur positive pour cette mutation.
Qu'est-ce que le cancer du poumon ALK-positif??
Le cancer du poumon ALK positif désigne les personnes atteintes d'un cancer du poumon pour lequel la mutation ALK est positive (le gène de fusion EML4-ALK.) Cette mutation est présente chez 3 à 5% des personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules. Cela peut sembler un petit nombre à première vue, mais compte tenu du grand nombre de personnes diagnostiquées chaque année avec un cancer du poumon aux États-Unis (estimé à plus de 200 000 en 2017), ce nombre est en fait assez important..Les réarrangements ALK ne sont-ils vus que dans le cancer du poumon?
Ce gène de fusion EML4-ALK est également présent chez certaines personnes atteintes de neuroblastome et de lymphome anaplasique à grandes cellules.Clarifier les mutations chez les personnes atteintes de cancer
Un point important et déroutant à noter est que le gène de fusion EML4-ALK n'est pas une mutation héréditaire comme les mutations BRCA1 et BRCA2 chez certaines personnes atteintes d'un cancer du sein (et de certains autres cancers). Personnes atteintes d'un cancer du poumon positif pour l'EML4 Les gènes de fusion -ALK ne sont pas nés avec des cellules portant cette mutation et n’ont pas hérité de la tendance à avoir cette mutation de leurs parents. Au lieu de cela, il s'agit d'une mutation acquise qui se développe dans certaines cellules cancéreuses dans le cadre du développement du cancer..Diagnostic
Une mutation ALK est diagnostiquée par profil moléculaire d'un échantillon de la tumeur. Lors de ces tests, il est important de disposer d’un volume suffisant de tissus provenant d’une biopsie pulmonaire ou d’une chirurgie du cancer du poumon. Les chercheurs étudient également des moyens de déterminer si une mutation ALK est présente avant que les tests génétiques soient effectués ou si elle pourrait remplacer les tests génétiques. Quelques éléments suggérant une mutation de ALK peuvent être présents:- Prises de sang: un test appelé CEA (antigène carcino-embryonnaire) tend à être négatif chez les personnes présentant des mutations ALK.
- Radiologie: Dans une étude, les tumeurs positives pour ALK semblaient solides et ne présentaient pas un aspect appelé aspect de verre dépoli. En revanche, 50% des patients non mutés avaient subi des études de radiologie avec une apparence de verre dépoli.
Qui est susceptible d'avoir une mutation ALK??
Les types de mutations présentes dans les cancers du poumon varient en fonction du type de cancer du poumon. Les gènes de fusion EML4-ALK sont de loin les plus courants chez les personnes atteintes du type de cancer du poumon non à petites cellules appelé adénocarcinome du poumon. Cela dit, dans de rares cas, ALK a été trouvé chez des personnes atteintes d'un carcinome épidermoïde des poumons (un autre type de cancer du poumon non à petites cellules) et d'un cancer du poumon à petites cellules..Il y a aussi certaines personnes qui sont plus susceptibles d'avoir le gène de fusion ALK. Cela inclut les patients plus jeunes, les personnes qui n'ont jamais fumé (ou très peu), les femmes et les personnes d'origine asiatique. Une étude récente a montré que les patients de moins de 40 ans étaient positifs pour le gène de fusion EML4-ALK dans presque 50% des cas (contre 3 à 5% des personnes de tous âges atteintes d'un cancer du poumon).
Qui devrait être testé pour une mutation ALK (réarrangement)?
Plusieurs organisations ont travaillé ensemble pour élaborer des directives sur les personnes à tester pour une mutation ALK. Le consensus était que tous les patients atteints d'un adénocarcinome au stade avancé devraient être testés pour les mutations ALK et EGFR, indépendamment du sexe, des antécédents de tabagisme, des autres facteurs de risque et de la race..Une limite est que certaines tumeurs ont des zones qui semblent être différents types de cancer du poumon. Par exemple, le tissu dans une partie de la biopsie peut ressembler à un adénocarcinome et le tissu dans une autre partie de l'échantillon de biopsie peut ressembler à un cancer du poumon à petites cellules.
Il existe certaines exceptions que les médecins peuvent faire à ces directives. Par exemple, le test peut être recommandé à une personne qui n'a jamais fumé, même si son type de cancer du poumon ne semble pas être un adénocarcinome. Ces directives changeront probablement à mesure que l'on en apprend davantage sur ces mutations, et que d'autres mutations sont découvertes et que des traitements ultérieurs sont développés..
Comment traite-t-on le cancer du poumon positif ALK??
Bien que les réarrangements ALK dans le cancer du poumon aient été découverts en 2007, un traitement (maintenant quatre) pour les personnes atteintes de cette mutation (et également du cancer du poumon métastatique) a déjà été approuvé par la FDA. Cette approbation de la FDA - à peine 4 ans après la découverte du réarrangement - est excitante au milieu de traitements pour le cancer du poumon qui n’ont pas augmenté la survie de manière significative au cours des dernières décennies..Histoire d'inhibiteurs d'ALK
Commençons par parler du premier médicament approuvé, puis d’autres médicaments qui ont déjà été approuvés ou sont en cours d’essais cliniques pour les patients dont le traitement a été modifié.Comment ça marche?
Le médicament Xalkori (crizotinib) est un inhibiteur de la tyrosine kinase. Dans ce cas, Xalkori se lie au récepteur de la tyrosine kinase à la surface des cellules cancéreuses du poumon et inhibe la protéine ALK anormale. Un moyen plus simple de comprendre cela consiste à considérer le récepteur de la tyrosine kinase comme un verrou et la protéine tyrosine kinase (produite par le gène anormal) comme une clé. Les personnes ayant une mutation ALK ont une clé anormale. Lorsque la clé est «insérée», des signaux sont envoyés au centre de croissance pour que les cellules se divisent sans s'arrêter. Les médicaments tels que Xalkori agissent en bloquant le trou de la serrure - un peu comme si vous remplissiez le trou de la serrure sur votre porte avec du béton. Puisque la clé (la protéine anormale) est incapable d'entrer dans le verrou (liaison au récepteur), le signal de la cellule pour se diviser et grandir n'atteint jamais la station de contrôle et la division cellulaire (croissance de la tumeur) est arrêtée..
Comment ça marche?
Des études ont montré que le traitement avec Xalkori entraîne une survie sans progression médiane de 7 à 10 mois. Le taux de réponse au médicament est d’environ 50 à 60%. Cela peut ne pas sembler dramatique, surtout par rapport aux traitements de certains autres cancers, mais il convient de noter que les sujets de ces études avaient déjà reçu une chimiothérapie antérieure et avaient échoué, et que le taux de réponse attendu à une chimiothérapie classique ne serait que de 10% environ avec une moyenne. survie sans progression d'environ 3 mois.
Bien que le taux de réponse avec Xalkori soit supérieur à celui obtenu avec la chimiothérapie standard, aucune étude n'a montré que Xalkori augmente la survie globale. Pourtant, si la survie est importante, la qualité de vie l'est aussi. Retarder la progression du cancer réduit probablement les symptômes liés au cancer et, en fait, les patients traités par Xalkori présentaient moins de symptômes liés à leur cancer du poumon (moins d'essoufflement, des douleurs thoraciques et de la fatigue.) Il est également incertain que cette étude ait été évaluée avec précision taux de survie puisque les personnes participant à cette étude ont été autorisées à se «croiser» et à utiliser l’autre traitement si leurs symptômes progressaient. Plus de personnes ont arrêté la chimiothérapie et sont passées au crizotinib que l'inverse.
Autres inhibiteurs d'ALK
Depuis que Xalkori a été approuvé, d'autres médicaments ont été approuvés pour le traitement du cancer du poumon ALK-positif. Ceux-ci inclus:- Zykadia (céritinib)
- Alectinib (alencensa)
Comparaison d'inhibiteurs d'ALK de première et de nouvelle génération
À l'heure actuelle, on pense qu'Alectinib offre une survie sans progression plus longue que le crizotinib (25,7 mois contre 10,4 mois) et qu'il a moins d'effets secondaires, de sorte qu'il peut constituer le meilleur choix en première ligne. En outre, une étude de 2018 publiée dans Le journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre ont constaté que le brigatinib était supérieur au crizotinib en première intention. Dans cette étude, 71% des personnes répondaient au brigatinib contre 61 à l’ crizotinib, et le brigatinib était associé à un risque de progression et de décès réduit de 51%. Cela dit, il est important de discuter avec votre oncologue pour savoir lequel de ces médicaments vous conviendra le mieux..Objectif: contrôler pas guérir
Il est important de garder à l'esprit que les inhibiteurs de la tyrosine kinase ne permettent pas de guérir le cancer du poumon, mais permettent plutôt de «contrôler» une tumeur, tout comme un médicament contre le diabète peut contrôler la maladie mais ne la guérit pas. On espère qu'à l'avenir, le cancer du poumon, du moins certains types présentant certaines mutations, pourra être traité comme d'autres maladies chroniques telles que le diabète..La résistance
Malheureusement, même si plus de la moitié des personnes répondent bien au traitement, la résistance se développe presque toujours avec le temps et le médicament perd de son efficacité. Pour les personnes qui développent une résistance, il existe encore des options. En 2013, l'Alectinib a obtenu la désignation de percée thérapeutique chez les personnes atteintes d'un cancer du poumon ALK-positif résistant au crizotinib. En mars 2014, un autre médicament, le Zykadia (céritinib), a été administré à la FDA, un traitement de rupture. Les taux de réponse initiaux à Zykadia étaient similaires à ceux obtenus avec Xalkori. En outre, de nombreuses personnes ayant développé une résistance à Xalkori ont répondu à Zykada. Lorbrena a été approuvé en novembre 2018 pour les personnes qui ont développé une résistance aux autres médicaments de cette classe. De nouveaux médicaments sont à l'étude dans des essais cliniques pour les personnes qui développent une résistance, et certains chercheurs espèrent qu'à l'avenir, les patients pourront être traités de manière séquentielle avec ces médicaments au fur et à mesure du développement de la résistance..De plus, les tumeurs changent souvent (développent de nouvelles mutations) au fil du temps. Parfois, un médicament qui cible une autre mutation pouvant être traitée (telle que l'EGFR) peut fonctionner même si une tumeur n'était pas initialement positive pour une mutation de l'EGFR. On espère pouvoir traiter prochainement le cancer du poumon - du moins ce sous-type - de la même manière que d’autres maladies chroniques..
Quel médicament est le meilleur?
Des essais cliniques sont actuellement en cours pour tenter de déterminer lequel des quatre médicaments actuellement disponibles est le plus efficace. Il existe certaines preuves que de nouveaux médicaments (à la fois avec des réarrangements ALK et avec d'autres mutations) pourraient être en mesure de mieux traiter les métastases au cerveau. En raison de la présence de la barrière hémato-encéphalique, d'une série de capillaires étroitement tissés empêchant de nombreuses toxines (y compris la chimiothérapie et les thérapies ciblées) de pénétrer dans le cerveau, de nombreux médicaments actuellement disponibles pour traiter le cancer du poumon ne sont pas efficaces. métastases. Pour les personnes ne présentant que quelques métastases au cerveau, la radiothérapie stéréotaxique du cerveau (SBRT) ou le cyber-couteau ont offert une option pour les traiter, mais idéalement, à l'avenir, nous aurons des médicaments qui pourront également les traiter mieux..Mise en garde sur les suppléments de vitamine E
Nous conseillons toujours aux personnes de prendre des suppléments au cours d'un traitement contre le cancer sans en avoir d'abord discuté avec leur oncologue, ce qui est important pour le crizotinib (et éventuellement pour les autres traitements ciblés). En 2018, il a été constaté qu'un composant de la vitamine E appelé a-tocophérol pouvait interférer de manière significative avec le traitement par crizotinib. La vitamine E (ou au moins ce composant) atténuait l'activité du crizotinib et inhibait également la mort des cellules cancéreuses due au crizotinib. Il semble que cela ne soit vrai que pour l'a-tocophérol, et non pour d'autres composants de la vitamine E tels que le y-tocophérol. Cela dit, de nombreux suppléments de vitamine E et autres suppléments de vitamines contenant de la vitamine E contiennent souvent du tocophérol comme ingrédient principal..Effets secondaires du traitement
Comme beaucoup de traitements contre le cancer, les médicaments tels que Xalkori ont des effets secondaires. Heureusement, beaucoup d’entre eux sont beaucoup plus doux que ce que les gens ressentent au cours d’une chimiothérapie traditionnelle. Les symptômes les plus courants observés sous Xalkori incluent des problèmes de vision, de la diarrhée, des nausées, un essoufflement et des tests de la fonction hépatique anormaux. Le développement d'une maladie pulmonaire interstitielle pouvant être fatale est un effet indésirable rare mais grave noté.Les effets indésirables du brigatinib sont légèrement plus préoccupants que ceux du crizotinib et comprennent des élévations des enzymes musculaires et pancréatiques (sans augmentation de l'incidence des douleurs musculaires)..
L'avenir
Le gène de fusion ALK n'est qu'une des nombreuses mutations présentes dans les cellules cancéreuses du poumon. On espère que, ces derniers étant mieux compris, de nouveaux traitements ciblés seront disponibles, non seulement pour lutter contre la résistance, mais également pour cibler d'autres anomalies (mutations du conducteur) dans les cellules cancéreuses. En ce qui concerne le crizotinib, le médicament pourrait également aider certaines personnes qui ne possèdent pas le gène de fusion ALK mais qui ont d’autres gènes anormaux de la tyrosine kinase (comme un réarrangement ROS1).Commentaires finaux
Pour pouvoir utiliser des médicaments qui ciblent des mutations telles que ALK, les personnes atteintes d'un cancer du poumon doivent subir un test de dépistage de la mutation. Bien que les directives recommandent de tester les personnes atteintes d'adénocarcinome avancé et que l'utilisation de cette technologie augmente, il reste encore beaucoup de personnes à qui le test n'est jamais proposé..Il y a plusieurs raisons à cela. La première est qu’il s’agit d’un domaine de la médecine en évolution très rapide, et aucun médecin ne peut être au courant de chaque nouvelle découverte. Poser des questions. Faites une petite recherche (ou demandez à un ami ou à un proche de rechercher votre tumeur.) Envisagez d'obtenir un deuxième avis dans un centre de cancérologie qui accueille un grand nombre de patients atteints du cancer du poumon..
Une autre préoccupation est le coût. Les nouveaux médicaments qui ciblent les anomalies des cellules cancéreuses ont souvent un prix élevé. Mais il y a des options disponibles. Pour ceux qui n'ont pas d'assurance, il existe des programmes gouvernementaux et privés qui peuvent aider. Pour les personnes ayant une assurance, les programmes d’assistance à la copay peuvent aider à couvrir les coûts. Dans certains cas, le fabricant du médicament peut être en mesure de fournir des médicaments à moindre coût. Et surtout, en tant que participant à un essai clinique, les médicaments, ainsi que les visites au bureau, sont souvent fournis gratuitement..
En conclusion, peu importe ce que vous apprenez de votre équipe médicale, rien ne vaut l’audition de personnes qui ont été là et qui ont reçu les traitements que vous êtes susceptible de recevoir. Consultez les groupes de soutien pour les personnes atteintes du cancer du poumon et demandez si quelqu'un d'autre a une mutation ALK. Certaines organisations telles que LUNGevity ont un service de jumelage (LUNGevity LifeLine) dans lequel elles peuvent même vous jumeler avec une personne atteinte d'un cancer du poumon et présentant le même type et le même stade de la tumeur..
