Un aperçu de l'adrénoleucodystrophie (ALD)
La DMLA est une maladie génétique extrêmement rare qui touche un enfant sur 21 000 et une naissance sur 16 000. Il peut être diagnostiqué définitivement avec un test génétique capable de détecter une mutation appelée ABCD1. Le même test peut être utilisé pour le dépistage prénatal, néonatal et avant la conception.
Bien que l'apparition des symptômes puisse aller de la petite enfance à la fin de l'âge adulte, les garçons les plus jeunes sont les plus gravement touchés. La mort survient généralement entre un et dix ans après l'apparition des premiers symptômes..
Modèles d'héritage
Les symptômes de l’ALD peuvent varier selon le sexe et le stade de la vie au moment de leur apparition. ALD est un trouble récessif lié à l'X, ce qui signifie que la mutation génétique se situe sur le chromosome X, l'un des deux déterminants du sexe d'une personne. Les femelles ont deux chromosomes X (XX) et les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y (XY).En règle générale, les hommes sont les plus touchés par un trouble récessif lié à l'X, tandis que les femmes sont généralement porteuses de la mutation. Il y a plusieurs raisons à cela:
- Si un couple a un garçon, la mère contribuera le chromosome X avec la mutation ABCD1, tandis que le père contribuera le chromosome Y. Étant donné que la plupart des mères auront un chromosome X affecté et un chromosome X normal, un garçon aura 50% de chance d'hériter de l'ALD..
- Si le couple a une fille, il est extrêmement rare que le père et la mère contribuent tous deux à la mutation ABCD1. Dans la plupart des cas, la fille aura un chromosome X normal. Dans ce cas, la maladie peut se développer mais être beaucoup moins grave, car le chromosome X normal dominera sur le chromosome X porteur de la mutation récessive ABCD1..
Les causes
Une mutation du gène ABCD1 provoque l’appauvrissement d’une protéine dont le corps a besoin pour décomposer les molécules de graisse appelées acides gras à très longue chaîne (VLCFA). L'accumulation résultante d'AGTLC semble avoir un effet inflammatoire, détruisant progressivement la gaine de myéline des cellules qui composent la matière blanche du cerveau. Il affecte également directement la fonction des glandes surrénales et des testicules, qui produisent tous deux des hormones.On ne sait toujours pas pourquoi ces cellules sont touchées et pas les autres, étant donné que la concentration en VLCFA sera la même dans tout le corps. De plus, les concentrations élevées en VLCFA dans le sang ne correspondent pas nécessairement aux symptômes de l'ALD. En fait, certaines personnes très concentrées présenteront des symptômes moins graves, tandis que les femmes auront parfois des valeurs d'AVCV complètement normales dans le sang..
En règle générale, cependant, 99% des hommes porteurs de la mutation ABCD1 auront des concentrations anormales en VLCFA.
Symptômes
Même si un enfant hérite de la mutation ABCD1, les symptômes qu'il peut ressentir peuvent varier considérablement. Au final, il peut y avoir de nombreuses variantes de la mutation (génotypes), chacune correspondant à une expression différente de la maladie (phénotype).Bien que les scientifiques ne comprennent pas encore complètement ces variations, ils ont été capables de décrire les phénotypes sur la base de caractéristiques communes chez les hommes et les femmes, en particulier l'âge d'apparition et l'évolution typique de la maladie..
Phénotypes d'ALD chez les hommes
Environ 35% des cas d'ALD se développent avant l'âge de 11 ans. Alors que les hommes âgés de 21 à 37 ans représentent un groupe encore plus important (46%), les manifestations de la maladie seront souvent moins graves et, dans certains cas, peuvent ne jamais dépasser certain stade.Les quatre phénotypes masculins les plus courants peuvent être décrits comme suit:
- ALD cérébrale chez l'enfant survient entre 3 et 11 ans et est associé à un déclin de la fonction neurologique, débutant par une instabilité émotionnelle, l'hyperactivité et des comportements perturbateurs et conduisant à des crises convulsives, à la spasticité, à l'incontinence, à une perte de la motricité, à la cécité et éventuellement à l'absence de réaction démence.
- Adolescent ALD survient entre 11 et 21 ans avec les mêmes symptômes que l'ALD cérébrale infantile, bien que se développant à un rythme plus lent.
- Adrenomyeloneuropathy (AMN) se produit entre 21 et 37 ans et se caractérise par une douleur nerveuse progressive (neuropathie), une altération des fonctions motrices et sensorielles et un dysfonctionnement sexuel. Environ 40 pour cent passeront à l'ALD cérébrale.
- ALD adulte est un type que toutes les caractéristiques de l'ALD cérébrale, mais sans les symptômes d'AMN précédents.
Certaines personnes atteintes de la mutation ABCD1 ne développent aucun symptôme de ALD. Il est difficile de dire combien il y en a, étant donné que l'ALD n'est généralement diagnostiquée que si les symptômes apparaissent. Ce n'est que si le dépistage néonatal est effectué qu'un enfant peut être identifié et suivi (plus d'informations sur les tests ci-dessous).
Symptômes féminins de l'ALD
Les symptômes de l'ALD chez les femmes ne se développent qu'à l'âge adulte et seront considérablement moins graves que ceux des hommes. En fait, la plupart des femmes de moins de 30 ans ne présenteront aucun symptôme. La seule exception est la maladie d'Addison, qui peut frapper à tout âge mais ne touche qu'environ 1% des femmes avec ALD.Ce n’est généralement qu’après 40 ans que les symptômes caractéristiques apparaissent, qui sont classés dans les grandes lignes selon les phénotypes suivants:
- Myélopathie légère affectera 50% des femmes avec ALD, provoquant des sensations anormales et parfois inconfortables dans les jambes, ainsi que des réflexes exagérés.
- Myélopathie modérée à sévère, qui touche 15% des femmes, se caractérise par des symptômes d’AMN masculins, quoique moins graves.
- ALD cérébrale affecte seulement environ 2 pour cent des femmes atteintes d'ALD.
Diagnostic
Les ALD peuvent être difficiles à détecter car la maladie présente de nombreuses variations et est souvent confondue avec d'autres troubles plus courants, en particulier aux stades précoces. Cela inclut le trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) et la sclérose en plaques (MS), une autre maladie provoquée par la démyélinisation nerveuse..Si l'on soupçonne une ALD, la première étape consistera à mesurer la concentration d'AGTLC dans un échantillon de sang. Ceci est effectué avec un test connu sous le nom de chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse, qui permet de détecter et de mesurer des composés spécifiques en fonction de leurs propriétés d'absorption de la lumière. Si les valeurs de VLCFA sont élevées, des tests génétiques seraient effectués pour confirmer la présence de la mutation ABDC1..
Si des symptômes cérébraux sont identifiés, un test d'imagerie connu sous le nom d'imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être commandé. Une IRM, qui utilise des champs magnétiques et des ondes radio pour visualiser des organes, permet de mesurer des changements infimes dans la substance blanche du cerveau. Les modifications, le cas échéant, peuvent être mesurées par un système appelé score de Loes, qui évalue la gravité des anomalies cérébrales sur une échelle de 0 à 34. Tout score supérieur à 14 est considéré comme grave..
Dépistage ALD
Les tests génétiques peuvent également être utilisés pour dépister la mutation ABCD1 chez les femmes enceintes et les nouveau-nés. Actuellement, la Californie, le Connecticut, la Floride, le Michigan, le Minnesota, le Nebraska, le New Jersey, l'État de New York, la Pennsylvanie, le Tennessee et Washington incluent ALD dans le panel de tests de dépistage néonatal de routine.Bien entendu, le défi du dépistage est que la présence de la mutation ABCD1 ne permet pas de prédire la gravité éventuelle des symptômes. D'autre part, il peut être utile de s'assurer que le traitement est administré immédiatement si et quand les symptômes apparaissent..
Le test génétique peut également être utilisé pour le dépistage avant la conception. Dans ce cas, si une femme présente un résultat positif à la mutation ABCD1, ce qui signifie qu'un de ses chromosomes X est porteur de la mutation ABCD1, le couple aura 50% de chances d'avoir un enfant présentant une forme quelconque de ALD. Si le test de la mère est positif, le père peut également être testé, mais il est extrêmement improbable que lui aussi porte la mutation ABCD1 à moins d'avoir une ALD et de ne pas avoir été diagnostiqué..
Traitement
L'identification précoce de la mutation ABCD1 est essentielle pour administrer un traitement efficace de l'ALD. Parmi les traitements actuellement utilisés, seule une greffe de cellules souches du sang (également appelée greffe de cellules souches hématopoïétiques) est capable d’arrêter la perte de myéline qui est au cœur du développement de l’ALD cérébrale..En attendant, un traitement hormonal substitutif peut être utilisé pour traiter la maladie d'Addison. Pour sa part, l’huile de Lorenzo, une intervention diététique, reste un traitement très controversé et n’a que peu de preuves cliniques à l’appui de son utilisation..
Greffe de cellules souches
Une greffe de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) est un processus complexe dans lequel un enfant atteint de DAL serait d'abord exposé à une chimiothérapie à haute dose et éventuellement à une irradiation afin d'affaiblir le système immunitaire afin de ne pas rejeter les cellules souches qui lui ont été données. Ensuite, les cellules souches d'un donneur apparié seraient prélevées dans la moelle osseuse ou dans le sang en circulation et ensuite transfusées au receveur..À mesure que la moelle osseuse commence à "adopter" ces cellules, elle commence à produire les protéines capables de séparer les VLCFA accumulées, généralement en quelques mois, voire en quelques semaines..
Il a été démontré que la HSCT prolongeait la vie et évitait les aspects les plus dévastateurs de l’ALD, mais l’efficacité du traitement peut varier. De plus, le processus lui-même est si exigeant que certains enfants, dépourvus de tout système de défense immunitaire, mourront d’infection avant que le traitement ne puisse en tirer les avantages. C’est pour cette raison que la TCSH n’est pratiquée que si des symptômes de DLA cérébrale se développent, notamment chez les garçons et les hommes..
La première greffe réussie a eu lieu en 1990 et il y en a beaucoup d'autres depuis. Les garçons répondent mieux que les adultes et démontrent généralement une nette amélioration de leurs scores de Loes. Bien qu'une greffe n'améliore pas nécessairement tous les symptômes, elle semble empêcher une détérioration supplémentaire de la fonction neurologique ou psychiatrique, selon une étude de l'Université du Minnesota..
La seule chose que HSCT ne restaure pas est l'insuffisance surrénalienne.
Lorsqu'elle est pratiquée chez l'homme, la HSCT semble cesser plutôt que de renverser les symptômes de l'ALD. Bien que la fonction mentale soit généralement stabilisée, les fonctions motrices ont tendance à se détériorer malgré le traitement. En outre, selon une étude de l'hôpital Necker-Enfants Malades à Paris, le risque de décès par greffe est élevé. Sur les 14 hommes adultes inclus dans la recherche, six sont décédés des suites directes d’une infection post-greffe..
La thérapie de remplacement d'hormone
Comme l'insuffisance surrénalienne, comme la maladie d'Addison, ne peut pas être inversée par une greffe de cellules souches, un traitement hormonal substitutif (THS) est nécessaire pour remplacer les hormones non produites par les glandes surrénales. Selon la gravité des symptômes, cela peut impliquer:- Les corticostéroïdes oraux comme la prednisone ou le Cortef (hydrocortisone) pris une à trois fois par jour
- Florinef oral (acétate de fludrocortisone) pris une ou deux fois par jour
Lorenzo's Oil
L'huile de Lorenzo était un traitement mis au point par Augusto et Michaela Odone en 1985 dans le but ultime de guérir leur fils, Lorenzo, qui avait déjà présenté de graves symptômes cérébraux de l'ALD. Le traitement, qui comprenait de l'huile de colza et de l'huile d'olive, était initialement censé arrêter et même inverser le cours de la maladie..En fait, l'huile de Lorenzo peut en fait normaliser les concentrations sanguines en AGTLC, mais il n'a pas été démontré que son utilisation ralentissait la détérioration neurologique ou améliorait la fonction surrénalienne. Ceci suggère que les VLCFA jouent un rôle moins important dans la progression de la maladie une fois qu'elle a été établie..
De plus, rien n'indique que l'huile de Lorenzo puisse prévenir ou retarder le développement de l'ALD chez les personnes atteintes de la mutation ABCD1 qui ne présentent pas de symptômes, soulignant encore combien nous avons encore besoin d'apprendre sur la maladie..
