JAK Inhibitor Une option de traitement pour la polyarthrite rhumatoïde
Les cytokines expliquées
La plupart des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde (et d'autres maladies inflammatoires) ne connaissaient probablement pas le terme médical «cytokines» avant que le premier médicament biologique, Enbrel (étanercept), ne soit approuvé en 1998. Pour comprendre le fonctionnement des médicaments biologiques, les patients subirent un crash cours en immunologie.Les patients ont appris que les cytokines sont des protéines produites par les cellules et qu’elles participent à la régulation des réponses inflammatoires. Les cytokines interagissent avec les cellules du système immunitaire pour réguler la réponse du corps à la maladie et aux infections et pour assurer la médiation des processus cellulaires normaux dans le corps. Les cytokines sont également impliquées dans les réponses auto-immunes anormales. Il existe plusieurs types de cytokines.
Des médicaments biologiques ont été créés pour interférer avec la fonction des cytokines (par exemple, pour inhiber ou bloquer le TNF (facteur de nécrose tumorale) et plusieurs des interleukines (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), pour inhiber le second signal nécessaire à l'activation des cellules T et à l'épuisement des cellules B. Tandis que différents médicaments biologiques ont des cibles différentes dans le système immunitaire, l'objectif est identique: atténuer les molécules pro-inflammatoires et contrôler ainsi la maladie rhumatismale..
Médicaments à base de petites molécules pour la polyarthrite rhumatoïde
Un inhibiteur de JAK n'est pas classé comme médicament biologique. Au lieu de cela, il est classé comme un DMARD (médicament antirhumatismal modificateur de la maladie) à petite molécule. La cible d'un inhibiteur JAK est la voie JAK, une voie de signalisation située à l'intérieur de cellules jouant un rôle important dans le processus inflammatoire associé à la polyarthrite rhumatoïde. Plus spécifiquement, les JAK (Janus kinases) sont des enzymes intracellulaires (c'est-à-dire des protéines tyrosine kinases cytoplasmiques) qui transmettent des signaux provenant de multiples récepteurs de cytokines au noyau des cellules..Il y aurait plus de 500 kinases dans le "kinome" humain et elles sont divisées en huit familles. Les JAK appartiennent à la famille des tyrosines protéines kinases, une famille de 90 membres. La famille Janus kinase (JAK) comprend TYK2, JAK1, JAK2 et JAK3..
Une fois que les chercheurs ont compris le rôle important que jouent les JAK dans la signalisation des cytokines, elles sont devenues un sujet de prédilection pour les études cliniques. Le tofacitinib a été le premier inhibiteur de JAK à avoir été testé et approuvé cliniquement pour la polyarthrite rhumatoïde. Le tofacitinib, fabriqué par Pfizer, Inc., inhibe JAK3, JAK1 et JAK2 dans une moindre mesure. Le tofacitinib n’affecte pas significativement TYK2.
Tofacitinib - Le premier inhibiteur de JAK approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde
Le tofacitinib (nom de marque Xeljanz) a été approuvé pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active présentant une réponse ou une intolérance insuffisante au méthotrexate. Xeljanz est un médicament oral, disponible sous forme de comprimé à 5 mg, à prendre deux fois par jour. Il peut être pris avec ou sans nourriture. Il existe également une dose unique quotidienne de 11 mg, appelée Xeljanz-XR (libération prolongée). Xeljanz peut être pris seul (c'est-à-dire utilisé en monothérapie) ou peut être associé à du méthotrexate ou à certains des autres ARMM non biologiques. Xeljanz ne doit pas être utilisé avec des médicaments biologiques.Sécurité des médicaments inhibiteurs JAK
Étant donné que l'innocuité de Xeljanz (tofacitinib) a été évaluée, les chercheurs ont conclu qu'il était comparable aux médicaments biologiques. Il existe un risque accru d’infections, d’anomalies potentielles lors des tests de la fonction hépatique, de neutropénie (faible taux de neutrophiles, type de globules blancs), d’hyperlipidémie (taux élevé de lipides ou de graisses dans le sang) et de créatinine sérique élevée avec l'utilisation de tofacitinib. Dans le cadre de l’approbation et de l’étiquetage du tofacitinib, un avertissement de type Black Box était requis pour avertir de ces effets indésirables graves..Baricitinib
Le baricitinib a été le deuxième inhibiteur JAK à soumettre une NDA (demande de drogue nouvelle) à la FDA en janvier 2016. La FDA a prolongé la période d'examen du baricitinib afin de laisser le temps d'examiner les données supplémentaires fournies par le fabricant de médicaments, Lily and Incyte. Les données supplémentaires ont été fournies en réponse à une demande d'informations de la FDA. Les informations supplémentaires sont considérées comme un amendement majeur à la NDA initiale et ajoutent 3 mois à la période de révision..En décembre 2016, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments a recommandé l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché pour l'Union européenne (UE) pour Olumiant (baricitinib). Le baricitinib a été recommandé pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère qui n'ont pas répondu de manière adéquate ou qui sont incapables de tolérer un ou plusieurs médicaments anti-rhumatismaux (DMARD).
Le baricitinib est un inhibiteur de la JAK1 / 2 à prendre une fois par jour, indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère. Les données des essais cliniques ont démontré une amélioration significative de la douleur, de la fatigue, de la fonction physique et de la qualité de vie liée à la santé physique chez des patients n'ayant jamais été traités et chez ceux ayant échoué à un autre médicament..
Un mot de Verywell
Pour rappel, les inhibiteurs de JAK sont classés comme DMARD, et non comme des médicaments biologiques. La principale différence est que les inhibiteurs de JAK agissent au niveau intracellulaire (à l'intérieur des cellules) et que les médicaments biologiques ont des cibles extracellulaires (par exemple, des récepteurs à la surface des cellules). En outre, les inhibiteurs de JAK sont des médicaments oraux, tandis que les produits biologiques sont injectables ou administrés par perfusion..Étant donné que les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde n'ont pas toutes la même réponse au traitement, il est important de développer et de mettre à disposition de nouvelles options de traitement. Outre le tofacitinib et le baricitinib, qui ont été discutés ci-dessus, des essais cliniques de phase III sont en cours sur l'utilisation du filgotinib et de l'ABT-494, deux inhibiteurs de JAK1..
