Pourquoi est-il si difficile de fabriquer un vaccin contre le VIH?
D'une certaine manière, c'est une évaluation juste, étant donné que nous n'avons pas encore trouvé de candidat vaccin viable. D'un autre côté, les scientifiques ont en effet fait d'énormes progrès ces dernières années, leur permettant de mieux comprendre la dynamique complexe de l'infection par le VIH et la réaction de l'organisme à une telle infection. Ces avancées sont si excitantes que certains pensent maintenant qu'un vaccin sera possible dans les 15 prochaines années (parmi elles, la lauréate du prix Nobel et co-découvreur du VIH, Françoise Barré-Sinoussi).
Reste à savoir si un tel vaccin sera abordable, sûr et facile à administrer et à distribuer à une population mondiale. Mais ce que nous savons avec certitude, c’est qu’un certain nombre de barrières essentielles devront être résolues si un tel candidat parvient à dépasser le stade de la preuve de concept..
Comment le VIH freine le développement d'un vaccin
Du point de vue fondamental, les efforts visant à développer un vaccin anti-VIH ont été entravés par la diversité génétique du virus lui-même. Le cycle de réplication du VIH est non seulement rapide (un peu plus de 24 heures), mais il est sujet à de fréquentes erreurs, produisant des copies mutées de lui-même qui se recombinent en de nouvelles souches à mesure que le virus se transmet de personne à personne. Développer un seul vaccin capable d'éradiquer plus de 60 souches dominantes ainsi que la multitude de souches recombinantes - et au niveau mondial - devient d'autant plus difficile que les vaccins classiques ne peuvent protéger que d'un nombre limité de souches virales.Deuxièmement, la lutte contre le VIH exige une réponse robuste du système immunitaire, et ce même lorsque les systèmes sont défaillants. Traditionnellement, les globules blancs spécialisés appelés cellules T CD4 initient la réponse en signalant les cellules tueuses au site de l'infection. Ironiquement, ce sont les cellules mêmes que le VIH cible pour l’infection. Ce faisant, le VIH entrave la capacité du corps à se défendre alors que la population de CD4 est systématiquement réduite, ce qui entraîne la dégradation éventuelle des défenses appelées épuisement immunitaire..
Enfin, l'éradication du VIH est contrecarrée par la capacité du virus à se cacher des défenses immunitaires de l'organisme. Peu de temps après l’infection, alors que l’autre VIH circule librement dans le sang, un sous-ensemble de virus (appelé provirus) s’intègre dans des sanctuaires cellulaires cachés (appelés réservoirs latents). Une fois à l'intérieur de ces cellules, le VIH est à l'abri de la détection..
Au lieu d'infecter et de tuer la cellule hôte, le VIH latent se divise aux côtés de l'hôte avec son matériel génétique intact. Cela signifie que même si le VIH circulant librement est tué, le VIH "caché" a le potentiel de réagir et de recommencer l'infection.
Obstacles à surmonter
Au cours des dernières années, il est devenu évident que pour surmonter ces obstacles, il faudrait une stratégie à plusieurs volets et qu’une approche unique ne permettrait probablement pas d’atteindre les objectifs nécessaires à la mise au point d’un vaccin stérilisant..Les principales composantes de cette stratégie devraient donc porter sur:
- façons de neutraliser la multitude de souches génétiques du VIH
- les moyens d'induire la réponse immunitaire appropriée nécessaire à la protection
- moyens de maintenir l'intégrité du système immunitaire
- moyens d'éliminer et de tuer les virus latents
Stimuler des anticorps largement neutralisants
Parmi les personnes vivant avec le VIH, il existe un sous-ensemble d'individus appelés contrôleurs d'élite (CE) qui semblent avoir une résistance naturelle au VIH. Ces dernières années, les scientifiques ont commencé à identifier les mutations génétiques spécifiques qui, selon eux, confèrent à cette réponse naturelle et protectrice. Parmi eux se trouve un sous-ensemble de protéines défensives spécialisées connues sous le nom d’anticorps largement neutralisants (ou bNAbs).Les anticorps défendent l'organisme contre un agent pathogène spécifique. La plupart sont des anticorps neutralisants, ce qui signifie qu'ils ne tuent qu'un ou plusieurs types d'agents pathogènes..
Certaines bactéries bNAb récemment découvertes ont la capacité de tuer un large spectre de variants du VIH - jusqu'à 95% dans certains cas - limitant ainsi la capacité du virus à infecter et à se répandre.
À ce jour, les scientifiques n’ont pas encore identifié de moyen efficace d’induire une réponse du bNAb à des niveaux où il pourrait être considéré comme protecteur, et une telle réponse prendrait probablement des mois, voire des années, à se développer. Le fait que nous ne sachions pas si la stimulation de ces bactéries bNAb pourrait être nocive est encore compliqué, nous ne savons pas encore si elles pourraient agir contre les propres cellules du corps et annuler tout traitement bénéfique..
Cela étant dit, l’inoculation directe d’un virus bNAb chez des personnes infectées par le VIH est une priorité. Un de ces anticorps bNAb, connu sous le nom de 3BNC117, semble non seulement bloquer l’infection de nouvelles cellules, mais également éliminer les cellules infectées par le VIH. Une telle approche pourrait un jour permettre une approche thérapeutique alternative ou complémentaire pour les personnes déjà infectées par le virus..
Restaurer l'intégrité immunitaire
Même si les scientifiques étaient capables d'induire efficacement la production de bnAb, il faudrait probablement une réponse immunitaire robuste. Ceci est considéré comme un défi majeur dans la mesure où le VIH lui-même provoque un déficit immunitaire en tuant activement les lymphocytes T CD4 "auxiliaires".En outre, la capacité du corps à lutter contre le VIH avec les cellules T CD8 dites "tueuses" diminue progressivement avec le temps, à mesure que le corps subit ce que l'on appelle l'épuisement immunitaire. Au cours d'une infection chronique, le système immunitaire se régulera constamment pour s'assurer qu'il n'est pas surexcité (provoquant une maladie auto-immune) ni sous-simulé (permettant aux agents pathogènes de se propager sans entrave)..
En particulier pendant l'infection à VIH à long terme, une sous-activation peut survenir car les cellules CD4 sont progressivement éliminées et le corps devient moins capable d'identifier l'agent pathogène (une situation similaire à celle des patients atteints de cancer). Lorsque cela se produit, le système immunitaire "met les freins" par inadvertance sur une réponse appropriée, le rendant de moins en moins capable de se défendre.
Les scientifiques de l'Université Emory ont commencé à explorer l'utilisation d'anticorps clonés appelés ipilimumab, qui pourrait être en mesure de "relâcher les freins" et de relancer la production de lymphocytes T CD8.
L'une des recherches les plus reçues avec enthousiasme, actuellement en cours d'essais chez les primates, concerne l'utilisation de la "coquille" handicapée d'un virus de l'herpès commun appelé CMV dans lequel sont insérés des fragments non provoquant la maladie, SIV (la version primate du VIH). . Lorsque des sujets sont vaccinés avec le CMV génétiquement modifié, le corps réagit à l'infection "fictive" en accélérant la production de lymphocytes T CD8 pour combattre ce qu'ils croient en ce qu'ils croient être le SIV..
Ce qui rend le modèle CMV particulièrement attrayant, c'est le fait que le virus de l'herpès n'est pas éliminé de l'organisme, comme un virus du rhume, mais continue à se reproduire. Que cela confère une protection immunitaire à long terme reste à déterminer, mais cela fournit une preuve de concept convaincante.
Donner un coup de pied et tuer le VIH latent
L'un des principaux obstacles au développement d'un vaccin anti-VIH est la rapidité avec laquelle le virus est capable de créer des réservoirs latents pour échapper à la détection immunitaire. On pense que cela peut se produire aussi rapidement que quatre heures en cas de transmission sexuelle anale - passer rapidement du site d'infection aux ganglions lymphatiques - jusqu'à quatre jours dans les autres types de transmission sexuelle ou non sexuelle..À ce jour, nous ne sommes pas tout à fait sûr de l'étendue ou de la taille de ces réservoirs, ni de leur potentiel à provoquer un rebond viral (c'est-à-dire un retour du virus) chez ceux que l'on croit débarrassés de l'infection..
Certaines des facettes les plus agressives de la recherche impliquent une stratégie dite de "kick-kill", utilisant des agents stimulants qui peuvent "expulser" le VIH latent hors de sa cachette, permettant ainsi à un agent secondaire ou à une stratégie de "tuer" le virus nouvellement exposé.
À cet égard, les scientifiques ont connu un certain succès avec l'utilisation de médicaments appelés inhibiteurs de HDAC, qui étaient traditionnellement utilisés pour traiter l'épilepsie et les troubles de l'humeur. Des études ont montré que les nouveaux médicaments anti-HDAC sont capables de "réveiller" le virus en sommeil, mais aucun n'a encore été en mesure de vider les réservoirs ni même de réduire leur taille. Les espoirs reposent actuellement sur l'utilisation combinée de HDAC et d'autres nouveaux agents médicamenteux (notamment le PEP005, utilisé pour traiter un type de cancer de la peau lié au soleil).
Plus problématique, cependant, est le fait que les inhibiteurs de HDAC peuvent potentiellement causer une toxicité et la suppression des réponses immunitaires. En conséquence, les scientifiques étudient également une classe de médicaments, les agonistes du TLA, qui semblent être capables de stimuler une réponse immunitaire plutôt que de "secouer" le virus hors de sa cachette. Les premières études sur les primates sont prometteuses, avec non seulement une réduction mesurable des réservoirs latents, mais également une augmentation significative de l'activation des cellules "tueuses" CD8.
