Mutations génétiques non BRCA augmentant le risque de cancer du sein
Outre les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, certaines d'entre elles comprennent des mutations dans les domaines ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 et plus. Examinons l’importance de ces mutations non-BRCA1 / BRCA2 dans le cancer du sein familial et certaines des caractéristiques de celles retrouvées le plus souvent.
Cancer du sein héréditaire
On pense actuellement que 5 à 10% des cancers du sein sont génétiques ou familiaux (bien que ce nombre puisse changer à mesure que nous en apprenons davantage), mais tous ces cancers ne sont pas tous dus à des mutations du BRCA..Au plus, 29% (et probablement beaucoup moins) de cancers du sein héréditaires sont testés positifs pour les mutations du gène BRCA1 ou BRCA2, et de nombreuses personnes poursuivent le test des autres modifications génétiques connues..
Étant donné que la science derrière le cancer héréditaire est très angoissante, pour ne pas dire confuse et incomplète, il est utile de commencer par parler de la biologie des mutations géniques et du rôle de ces changements dans l'ADN dans le développement du cancer..
Mutations génétiques héritées ou acquises
Quand on parle de mutations, il est important de faire la distinction entre les mutations génétiques héritées et acquises.Les mutations génétiques acquises ou somatiques ont fait l'objet de beaucoup d'attention ces dernières années, car elles entraînent des changements qui entraînent la croissance du cancer. Les thérapies ciblées, des médicaments ciblant des voies spécifiques liées à ces changements, ont considérablement amélioré le traitement de certains cancers tels que le cancer du poumon.
Les mutations acquises, cependant, ne sont pas présentes dès la naissance, mais se forment à tout moment après la naissance au cours du processus de transformation d'une cellule en cancer. Ces mutations n'affectent que certaines cellules du corps. Ils ne sont pas hérités d'un parent, mais plutôt "acquis" car l'ADN dans les cellules est exposé aux dommages de l'environnement ou à la suite des processus métaboliques normaux de l'organisme..
Les mutations héréditaires ou germinales, en revanche, sont des modifications génétiques avec lesquelles les personnes naissent et qui sont transmises par l'un ou les deux parents. Ces mutations affectent toutes les cellules du corps. Ce sont ces mutations héréditaires (et autres modifications génétiques) qui peuvent augmenter le risque de développer un cancer et représentent ce que l'on appelle le cancer du sein héréditaire ou familial..
Comprendre une histoire familiale avec le cancer du sein
Comment les mutations génétiques héréditaires augmentent-elles le risque de cancer??
Beaucoup de gens se demandent comment un gène anormal ou des combinaisons de gènes anormaux pourraient provoquer le cancer du sein, et une brève discussion de la biologie peut aider à comprendre de nombreuses questions, telles que: pourquoi toutes les personnes atteintes de ces mutations ne développent-elles pas le cancer.Notre ADN est un plan ou un code utilisé pour fabriquer des protéines. Lorsque la carte ou le code est incorrect (tel que le "lettrage" dans un gène particulier), cela donne les mauvaises directions pour la synthèse d'une protéine. La protéine anormale est alors incapable d'accomplir son travail habituel. Toutes les mutations génétiques n'augmentent pas le risque de cancer et, en fait, la plupart ne le font pas. Les mutations dans les gènes responsables de la croissance et de la division des cellules, ou "mutations du conducteur", sont les moteurs de la croissance des cancers. Il existe deux types principaux de gènes qui, lorsqu'ils sont mutés, peuvent entraîner une croissance incontrôlée appelée cancer: les gènes oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs..
Plusieurs des gènes associés à un risque plus élevé de cancer du sein sont des gènes suppresseurs de tumeurs. Ces gènes codent pour des protéines dont le rôle est de réparer les dommages causés à l'ADN dans les cellules (dommages causés par les toxines de l'environnement ou les processus métaboliques normaux des cellules), servent à éliminer les cellules qui ne peuvent pas être réparées ou à réguler la croissance d'une autre manière. Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs.
Beaucoup de ces gènes sont autosomiques récessifs, ce qui signifie que chaque personne hérite d'une copie du gène de chaque parent et que les deux copies doivent être mutées pour augmenter le risque de cancer. De manière simpliste, cela signifie qu'une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux (une mutation acquise de l'autre gène) doit agir ensemble pour provoquer le développement du cancer. De plus, en général, plusieurs mutations doivent se produire pour qu'une cellule devienne une cellule cancéreuse..
Ce que cela signifie d'avoir une prédisposition génétique au cancer
Gene Penetrance
Toutes les mutations génétiques ou modifications génétiques n'augmentent pas le risque de cancer du sein de la même manière. Il s'agit d'un concept important pour quiconque envisage un test génétique, d'autant plus que de nombreuses personnes ont entendu parler du risque très élevé associé aux mutations du gène BRCA. La pénétrance des gènes est définie comme la proportion de personnes avec une mutation qui seront touchées par la maladie (dans ce cas, développeront un cancer du sein).Pour certaines mutations, le risque de cancer du sein est très élevé. Pour d'autres, le risque ne peut être augmenté que d'un facteur 1,5. Ceci est important à comprendre quand on parle d’options préventives possibles.
Épigénétique
L'épigénétique est un autre concept important pour la compréhension de la génétique et du cancer, bien qu'il soit trop complexe pour l'explorer en détail ici. Nous avons appris que des modifications de l'ADN n'impliquant pas de modifications des paires de bases (nucléotides) ou des «lettres» codant pour une protéine peuvent être tout aussi importantes pour le développement du cancer. En d'autres termes, au lieu de changements structurels dans l'épine dorsale de l'ADN, il peut y avoir des changements moléculaires qui changent la façon dont le message est lu ou exprimé..Mutations génétiques non-BRCA
Les mutations du gène BRCA sont l’anomalie génétique la plus connue associée au cancer du sein, mais il est clair qu’il existe des femmes prédisposées au cancer du sein en raison de leurs antécédents familiaux, dont le test est négatif..Une étude menée en 2017 a révélé que les mutations BRCA ne représentaient que 9 à 29% des cancers du sein héréditaires. Même lorsque le test a été effectué pour 20 à 40 autres mutations connues, toutefois, seulement 4% à 11% des femmes ont été testées positives. En d'autres termes, de 64% à 86% des femmes chez lesquelles un cancer du sein héréditaire était suspecté étaient négatives pour les deux mutations du gène BRCA et de 20 à 40 autres..
Cancer du sein familial non-BRCA1 / BRCA2
Nos connaissances sur les mutations génétiques qui augmentent le risque de cancer du sein sont encore incomplètes, mais nous savons maintenant qu'il existe au moins 72 mutations génétiques liées au cancer du sein héréditaire. On pense que ces mutations (et d'autres encore non découvertes) sont responsables de 70 à 90% des cancers du sein héréditaires pour lesquels les mutations du gène BRCA sont négatives. L'acronyme BRCAX a été inventé pour décrire ces autres mutations, désignant le cancer du sein familial non lié à BRCA1..72 Mutations génétiques liées au cancer du sein héréditaire Les anomalies génétiques ci-dessous diffèrent par leur fréquence, le degré de risque associé, le type de cancer du sein auquel elles sont associées et d'autres cancers associés aux mutations..
La plupart de ces cancers ont des caractéristiques similaires (type de cancer, statut de récepteur des œstrogènes et statut de HER2) aux cancers du sein non héréditaires ou sporadiques, à quelques exceptions près. Par exemple, certaines mutations sont plus fortement associées au cancer du sein triple négatif, y compris des mutations chez BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, et RAD51D.
Variabilité au sein des mutations
Toutes les personnes qui présentent les mutations génétiques suivantes ne sont pas identiques. En général, il peut y avoir des centaines de façons dont ces gènes sont mutés. Dans certains cas, le gène produira des protéines qui inhibent la croissance tumorale, mais les protéines ne fonctionneront pas aussi bien que la protéine normale. Avec d'autres mutations, la protéine peut ne pas être produite du tout.BRCA (une brève revue pour comparaison)
Les mutations du gène BRCA 1 et les mutations du gène BRCA2 sont toutes deux associées à un risque accru de cancer du sein, ainsi que de certains autres cancers, bien que les deux diffèrent quelque peu dans ce risque..En moyenne, 72% des femmes ayant des mutations BRCA1 et 69% ayant des gènes BRCA2 mutés développeront un cancer du sein à 80 ans.
De plus, les cancers du sein associés à ces mutations peuvent différer. Les cancers du sein chez les femmes qui présentent des mutations BRCA1 sont plus susceptibles d'être triples négatifs. Environ 75% des récepteurs d'œstrogènes sont négatifs et ils sont également moins susceptibles d'être HER2-positifs. Ils sont également plus susceptibles d'avoir un grade tumoral plus élevé. Les cancers du sein chez les femmes présentant des mutations BRCA2, en revanche, sont similaires aux cancers chez les femmes qui ne sont pas porteuses de la mutation du gène BRCA.
Gène ATM (sérine / thréonine kinase ATM)
Le gène ATM code pour les protéines qui aident à contrôler le taux de croissance des cellules. Ils aident également à réparer les cellules endommagées (cellules qui ont subi des dommages à l'ADN dus aux toxines) en activant les enzymes qui réparent ces dommages..Ceux qui possèdent deux copies du gène muté ont un syndrome rare autosomique récessif appelé ataxie-télangiectasie. Avec l’ataxie-télangiectasie, les protéines défectueuses augmentent non seulement le risque de cancer, mais entraînent la mort prématurée de certaines cellules du cerveau, ce qui entraîne un trouble neurodégénératif progressif..
Les personnes qui possèdent une seule copie mutée du gène (environ 1% de la population) courent un risque de développer un cancer du sein de 20% à 60% au cours de leur vie.
On pense que les personnes atteintes de cette mutation sont prédisposées au cancer du sein à un âge précoce, ainsi qu’à un cancer du sein bilatéral.
Le dépistage du cancer du sein à l'aide d'une IRM du sein est recommandé à partir de 40 ans, et les femmes pourraient souhaiter envisager une mastectomie préventive. Les personnes ayant un gène ATM muté semblent également prédisposées aux cancers de la thyroïde et du pancréas et sont plus sensibles aux radiations.
PALB2
Les mutations du gène PALB2 sont également une cause importante de cancer du sein héréditaire. Le gène PALB2 code pour une protéine qui fonctionne conjointement avec la protéine BRCA2 pour réparer l'ADN endommagé dans les cellules. Globalement, le risque de cancer du sein avec une mutation PALB2 au cours de la vie atteint 58%, bien que cela puisse varier en fonction de l'âge. Le risque est de 8 à 9 fois la moyenne pour les femmes de moins de 40 ans, mais environ 5 fois plus moyen pour les femmes de plus de 60 ans..Parmi ceux qui portent une copie du gène, 14% développeront un cancer du sein à 50 ans et 35% à 70 ans (moins que pour les mutations BRCA).
Les personnes porteuses de la mutation PALB2 et développant un cancer du sein risquent davantage de mourir de cette maladie.
Les personnes qui héritent de 2 copies du gène PALB2 muté présentent un type d'anémie de Fanconi caractérisé par un très petit nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes..
CHEK2
Le gène CHEK2 code pour une protéine qui est activée lorsque l’ADN est endommagé. Il active également d'autres gènes impliqués dans la réparation cellulaire.Les risques à vie pour les porteurs de mutations tronquantes de CHEK2 sont de 20% pour une femme sans parent concerné, 28% pour une femme avec un parent au deuxième degré affecté, 34% pour une femme avec un parent au premier degré affecté et 44% pour une femme avec un parent au premier et au deuxième degré affecté.
Pour les hommes et les femmes, le gène augmente également le risque de cancer du côlon et de lymphome non hodgkinien..
CDH1
Des mutations dans CDH1 provoquent une affection connue sous le nom de syndrome de cancer gastrique héréditaire.Les personnes qui héritent de ce gène courent jusqu'à 80% de risque de développer un cancer de l'estomac au cours de leur vie et jusqu'à 52% de développer un cancer du sein lobulaire.
Le gène code pour une protéine (la cadhérine épithéliale) qui aide les cellules à adhérer les unes aux autres (une des différences entre les cellules cancéreuses et les cellules normales réside dans le fait que les cellules cancéreuses ne possèdent pas ces produits chimiques d'adhésion qui les font adhérer). Les cancers chez les personnes qui héritent de cette mutation sont plus susceptibles de métastaser.
PTEN
Les mutations du gène PTEN sont l’une des mutations les plus courantes du gène suppresseur de tumeur. Le gène code pour les protéines qui régulent la croissance des cellules et aide également les cellules à se coller.Des mutations dans le gène semblent augmenter le risque de cellules cancéreuses se détachant d'une tumeur et se métastasant. PTEN est associé à un syndrome appelé syndrome tumoral à hamartome PTEN et au syndrome de Cowden.
Les femmes porteuses d'une mutation PTEN courent un risque de développer un cancer du sein jusqu'à 85% au cours de leur vie, ainsi qu'un risque accru de modifications mammaires bénignes telles que la maladie fibrokystique, l'adénose et la papillomatose intra-canalaire..
Les mutations sont également liées à un risque accru de cancer utérin (et de fibromes utérins bénins), de cancer de la thyroïde, de cancer du côlon, de mélanome et de cancer de la prostate..
Les symptômes non liés au cancer comprennent une tête de grande taille (macrocéphalie) et la tendance à la formation de tumeurs bénignes connues sous le nom d'hamartomes..
STK11
Les mutations de STK11 sont associées à une maladie génétique appelée syndrome de Peutz-Jegher. STK11 est un gène suppresseur de tumeur impliqué dans la croissance cellulaire.Outre un risque accru de cancer du sein (avec un risque pour la vie allant jusqu'à 50%), le syndrome comporte un risque accru de nombreux cancers, dont le cancer du côlon, le cancer du pancréas, le cancer de l'estomac, le cancer de l'ovaire, le cancer du poumon, cancer utérin et plus.
Les affections non liées au cancer associées à la mutation comprennent les polypes non cancéreuses du tube digestif et du système urinaire, les taches de rousseur sur le visage et l'intérieur de la bouche, etc. Le dépistage du cancer du sein est souvent recommandé aux femmes à partir de 20 ans, et souvent avec une IRM avec ou sans mammographie..
TP53
Le gène TP53 code pour les protéines qui stoppent la croissance des cellules anormales.Ces mutations sont extrêmement courantes dans le cancer, avec acquis des mutations dans le gène p53 étant retrouvées dans environ 50% des cancers.
Les mutations héréditaires sont moins fréquentes et associées à des affections connues sous le nom de syndrome de Li-Fraumeni, ou syndrome de type Li-Fraumeni (qui présente un risque de cancer plus faible). La majorité des personnes qui héritent de la mutation développent un cancer à l'âge de 60 ans et, en plus du cancer du sein, sont susceptibles de développer un cancer des os, le cancer de la surrénale, le cancer du pancréas, le cancer du côlon, le cancer du foie, les tumeurs au cerveau, la leucémie et plus encore. Il n'est pas rare que les personnes atteintes de la mutation développent plus d'un cancer primitif.
On pense que les mutations héréditaires du gène p53 représentent environ 1% des cas de cancer du sein héréditaire. Les cancers du sein associés à la mutation sont souvent HER2 positifs et présentent un grade tumoral élevé.
Syndrome de Lynch
Le syndrome de Lynch ou cancer colorectal héréditaire sans polypose est associé à des mutations de plusieurs gènes différents, notamment PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 et EPCAM.Le SPM2, en particulier, a été associé à un risque de cancer du sein double. Le gène fonctionne comme un gène suppresseur de tumeur, codant pour une protéine qui répare l'ADN endommagé.
En plus du cancer du sein, ces mutations présentent un risque élevé de cancers du côlon, de l'ovaire, de l'utérus, de l'estomac, du foie, de la vésicule biliaire, de l'intestin grêle, des reins et du cerveau..
Autres mutations
Il existe plusieurs autres mutations génétiques associées à un risque accru de cancer du sein et on s'attend à ce que davantage soient découvertes dans un proche avenir. Certains d'entre eux comprennent:- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- Muthy
Cancer du sein et tests génétiques
Il existe actuellement des tests sur les mutations du gène BRCA, ainsi que sur les mutations ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50C, SEC23B et TP53, la zone devant être élargie. de façon spectaculaire dans un proche avenir.La disponibilité de ces tests soulève toutefois de nombreuses questions. Par exemple, qui pourrait avoir un cancer du sein héréditaire et qui devrait être testé? Que devriez-vous faire si votre test est positif pour l'un de ces gènes??
Idéalement, tout test ne devrait être effectué qu'avec les conseils et l'aide d'un conseiller en génétique. Il y a deux raisons à cela.
La première est qu'il peut être dévastateur d'apprendre que vous êtes porteur d'une mutation qui peut augmenter votre risque, et les conseils de quelqu'un qui connaît le traitement et le dépistage recommandés sont inestimables..
Comme indiqué précédemment, certaines mutations présentent un risque élevé et d'autres, un risque beaucoup plus faible. Certaines mutations pourraient être plus préoccupantes plus tôt dans la vie (par exemple, dans la vingtaine), alors que d'autres pourraient ne pas nécessiter de dépistage précoce. Un conseiller en génétique peut vous aider à connaître les recommandations actuelles en matière de dépistage de votre mutation particulière, tout en tenant compte de tout autre facteur de risque que vous pourriez avoir..
L'autre raison pour laquelle le conseil génétique est si important est que vous pouvez avoir un risque important de développer un cancer du sein, même si vos tests sont négatifs. Il reste encore beaucoup à apprendre et un conseiller en génétique peut vous aider à examiner vos antécédents familiaux pour déterminer si vous présentez un risque élevé, malgré des tests négatifs, et à planifier le dépistage en conséquence..
Tests génétiques pour le cancer du sein
Soutien au cancer du sein héréditaire
Tout comme les personnes ayant reçu un diagnostic de cancer du sein ont besoin de soutien, celles qui possèdent des gènes à risque accru ont besoin de soutien. Heureusement, il existe des organisations qui se concentrent spécifiquement sur le soutien des personnes dans cette situation.Une organisation, FORCE, qui est un acronyme pour faire face à un risque accru de cancer, offre un service d'assistance téléphonique, un forum de discussion et des informations pour les personnes aux prises avec un cancer héréditaire..
D'autres organisations et communautés de soutien sont disponibles pour aider les personnes à faire face aux décisions liées au diagnostic de cancer du sein héréditaire.
Le terme "previvor" a été inventé par FORCE pour décrire les personnes qui survivent à une prédisposition au cancer du sein. Si telle est la situation à laquelle vous êtes confronté, vous n'êtes pas seul et en utilisant le hashtag #previvor, vous pouvez trouver beaucoup d'autres sur Twitter et d'autres médias sociaux..
