Qu'est-ce que la maladie de Gaucher?

La maladie de Gaucher est un trouble génétique dans lequel un type de substance grasse, appelée lipide, commence à s'accumuler dans les cellules et les organes du corps. La maladie se caractérise par une anémie, des ecchymoses faciles, des lésions osseuses, des troubles neurologiques et une hypertrophie du foie et de la rate..
La maladie de Gaucher est classée dans la catégorie des troubles autosomiques récessifs, c’est-à-dire qu’elle est héritée de ses parents. Elle est causée par une mutation du gène appelé GBA, qui comporte plus de 380 variations différentes. En fonction des types de mutations héritées, les personnes peuvent développer l'une de plusieurs formes différentes de la maladie..
Parmi les trois formes les plus courantes (type 1, type 2 et type 3), les symptômes peuvent aller de légers et gérables à menaçant le pronostic vital. L'espérance de vie peut également être affectée, en particulier chez les personnes atteintes de formes plus rares de la maladie.
La maladie de Gaucher affecte une naissance sur 40 000 aux États-Unis, selon les statistiques de la National Gaucher Foundation, basée à Rockville, dans le Maryland. Environ une personne sur 100 serait porteuse de la mutation de la GBA. Parmi les Juifs ashkénazes, le nombre est plus proche de un sur 15.

Comment la maladie provoque la maladie

Le gène GBA fournit des instructions pour fabriquer un type d’enzyme appelé bêta-glucocérébrosidase. C’est l’enzyme responsable de la décomposition d’un type de lipide appelé glucocérébroside..
Chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher, la bêta-glucocérébrosidase ne fonctionne plus comme il se doit. Sans les moyens de décomposer les lipides, les taux commencent à s'accumuler dans les cellules, provoquant une inflammation et interférant avec la fonction cellulaire normale.
L'accumulation de lipides dans les cellules de macrophages (dont le rôle est de débarrasser le corps des déchets) les fait développer une apparence "de papier froissé" engorgée, que les pathologistes appellent "cellules de Gaucher".
Les caractéristiques de la maladie peuvent varier selon les types de cellules impliquées:

L'accumulation de lipides dans la moelle osseuse, le foie, la rate, les poumons et d'autres organes peut entraîner une réduction marquée des globules rouges et blancs (pancytopénie), un foie et une rate enflés et une maladie pulmonaire infiltrante..
L'accumulation de cellules de Gaucher dans la moelle osseuse peut entraîner un amincissement de la structure externe de l'os, des lésions osseuses et une faible densité osseuse (ostéopénie)..
La perturbation de l'équilibre cellulaire dans la couche épidermique de la peau peut entraîner des modifications visibles de la couleur et de la texture de la peau..
L’accumulation de lipides dans les systèmes nerveux central et périphérique peut endommager le revêtement isolé des cellules nerveuses (myéline) ainsi que les cellules nerveuses elles-mêmes..

Types de maladie de Gaucher

La maladie de Gaucher est généralement classée dans l'un des trois types suivants. En raison de la grande diversité des mutations de l’ACB, la gravité et l’évolution de la maladie peuvent varier énormément d’un type à l’autre. Les types sont définis comme suit:

Maladie de Gaucher de type 1 (également connue sous le nom de maladie de Gaucher non neuropathique) est le type le plus courant, représentant 95% des cas. Les symptômes apparaissent généralement chez les jeunes adultes et touchent principalement le foie, la rate et les os. Le cerveau et le système nerveux ne sont pas manifestement affectés.
Maladie de Gaucher de type 2 (également connue sous le nom de maladie de Gaucher neuropathique infantile aiguë) affecte un bébé sur 100 000 avec des symptômes apparaissant généralement au cours des six premiers mois de la naissance. Elle affecte plusieurs systèmes d'organes, y compris le système nerveux, et entraîne généralement la mort avant l'âge de deux ans. Parce que les patients sont si jeunes, ils ne survivent pas assez longtemps pour développer des anomalies osseuses.
Maladie de Gaucher de type 3 (également connue sous le nom de maladie neuropathique de Gaucher chronique) survient dans une naissance sur 100 000 et peut se développer à tout moment de l'enfance à l'âge adulte. Elle est considérée comme une forme de type 2 plus douce et évoluant plus lentement. Les personnes atteintes du type 3 vivent généralement dans l'adolescence ou au début de l'âge adulte..

Symptômes

Les symptômes de la maladie de Gaucher peuvent varier, mais ils impliquent presque toujours une atteinte du sang, de la rate ou du foie. Parmi les symptômes les plus courants:

Fatigue due à l'anémie
Ecchymoses faciles dues à une faible numération plaquettaire
Abdomen distendu en raison d'un foie et d'une rate enflés
Couleur de la peau brun jaunâtre
Peau sèche et squameuse (ichtyose)
Douleur osseuse, douleurs articulaires, fractures osseuses et ostéoporose

Les symptômes neurologiques sont généralement observés dans les maladies de type 2 et 3, mais peuvent également apparaître dans le type 1. Ils peuvent inclure:

Type 1: troubles de la cognition et de l'odorat
Type 2: convulsions, spasticité, apnée et retard mental
Type 3: contractions musculaires, convulsions, démence et mouvements oculaires involontaires

Les personnes atteintes de la maladie de Gaucher semblent également présenter un risque plus élevé de myélome (un cancer des plasmocytes dans la moelle osseuse) et de la maladie de Parkinson (également liée aux mutations du gène GBA).

Risque génétique

Comme pour tout trouble autosomique récessif, Gaucher survient lorsque deux parents qui ne sont pas atteints de la maladie apportent chacun un gène récessif à leur progéniture. Les parents sont considérés comme des "porteurs" car ils possèdent chacun une copie dominante (normale) du gène et une copie récessive (mutée) du gène. Gaucher ne peut apparaître que si une personne possède deux gènes récessifs.
Si les deux parents sont porteurs, le risque de Gaucher pour leur enfant est le suivant:

25% de chance d'hériter de deux gènes récessifs (affectés)
50 pour cent de probabilité d'un gène dominant et d'un gène récessif (porteur)
25 pour cent de probabilité d'obtenir deux gènes dominants (non affectés)

La génétique peut définir plus précisément le risque qu'une personne ait un enfant atteint de la maladie de Gaucher. Ceci est particulièrement vrai pour les Juifs Ashkénazes dont le risque de Gaucher est 100 fois plus grand que celui de la population en général.
Les troubles autosomiques sont en grande partie définis par des "populations fondatrices" dans lesquelles une maladie héréditaire peut être attribuée à un ancêtre commun. En raison du manque de diversité génétique au sein de ces groupes, certaines mutations sont transmises plus facilement à la progéniture, ce qui entraîne des taux plus élevés de maladies autosomiques..
La mutation affectant les juifs ashkénazes est associée au type 2 et peut être retrouvée dès le Moyen Âge.
De même, le type 3 est observé principalement chez les habitants de la région de Norrbotten en Suède et remonte à un seul fondateur qui est arrivé dans le nord de la Suède au 16ème siècle ou avant..

Diagnostic

Les personnes soupçonnées d'être atteintes de la maladie de Gaucher passeront des tests pour vérifier le niveau de bêta-glucocérébrosidase dans leur sang. Des niveaux inférieurs à 15% de la normale, ainsi que des symptômes cliniques, suffisent généralement pour confirmer le diagnostic. En cas de doute, un test génétique peut être utilisé pour identifier la mutation de la GBA..
Le médecin effectuerait également des tests pour évaluer les dommages aux os, à la rate ou au foie. Cela peut impliquer des tests de la fonction hépatique, une analyse par absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) pour mesurer la densité osseuse ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) pour évaluer l'état du foie, de la rate ou de la moelle osseuse..

Options de traitement

Si une personne est atteinte de la maladie de Gaucher de type 1 ou de type 3, le traitement comprendra un traitement enzymatique substitutif. Cela impliquerait la délivrance de bêta-glucocérébrosidase synthétique par voie intraveineuse..
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé trois médicaments de ce type pour cet usage:

Cerezyme (imiglucérase)
Elelyso (taliglucérase)
Vpriv (vélaglucérase)

Bien que l'ERT soit efficace pour réduire la taille du foie et de la rate, réduire les anomalies squelettiques et supprimer les autres symptômes de la maladie, il est extrêmement coûteux (plus de 200 000 $ par an). Il est également moins capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui signifie qu'il peut ne pas être efficace dans le traitement des troubles graves liés au cerveau..
De plus, Gaucher étant une maladie relativement rare, personne n’est vraiment sûr de la posologie nécessaire pour obtenir le résultat optimal sans traiter excessivement la maladie..
Au-delà de l'ERT, la FDA a également approuvé deux médicaments oraux pour inhiber la production de lipides chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher de type 1:

Zavesca (miglustat)
Cerdelga (eliglustat)

Malheureusement, il n'existe pas de traitement efficace contre la maladie de Gaucher de type 2. Les efforts seraient centrés sur la gestion des symptômes de la maladie et impliqueraient généralement l'utilisation d'antibiotiques, de médicaments anticonvulsifs, d'une respiration assistée et de sondes d'alimentation..

Dépistage génétique

Parce que la maladie de Gaucher est un trouble récessif transmis de parents à enfants, la plupart des adultes ne sont pas conscients d'être porteurs car ils ne sont pas eux-mêmes atteints de la maladie..
Si vous appartenez à un groupe à haut risque ou si vous avez des antécédents familiaux de la maladie de Gaucher, vous pouvez vous soumettre à un dépistage génétique pour identifier votre statut de porteur. Cependant, le test ne peut identifier que les huit mutations de la GBA les plus courantes et peut avoir des limites sur ce qu'il peut vous dire au sujet de votre risque réel..
Les couples à risque connu ou soupçonné peuvent également choisir de subir des tests génétiques pendant la grossesse en extrayant des cellules fœtales présentant une amniocentèse ou un dépistage des villosités choriales (CVS). Si une préoccupation de Gaucher est notée, un examen plus complet peut être effectué pour mieux identifier le type.
Si un résultat positif est obtenu, il est important de consulter un médecin spécialiste pour bien comprendre la signification du diagnostic et vos options. Il n'y a pas de bons ou de mauvais choix, juste des choix personnels pour lesquels vous et votre partenaire avez parfaitement droit à la confidentialité et au respect..